LEKTI

LEKTI ist das Akronym für „Lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor“ auch als „Serin-Protease-Inhibitor Kazal-type 5“ bzw. SPINK5 bekannt.  LEKTI ist ein Serin-Protease-Inhibitor. Das inhibitorisch wirkende Protein wird beim Menschen durch das SPINK5-Gen kodiert. Mutationen des SPINK5-Gens sind mit dem Netherton-Syndrom assoziiert.

LEKTI ist ein großer Multidomänen-Serin-Protease-Inhibitor, der in Plattenepithelien exprimiert wird. LEKTI besteht aus 15 Domänen, die durch die Protease Furin in kleinere, funktionelle Fragmente gespalten werden. Nur zwei dieser Domänen (2 und 15) enthalten 6 gleichmäßig verteilte Cysteine, die für die 3 intramolekularen Disulfidbindungen verantwortlich sind, die für verwandte Inhibitoren vom Kazal-Typ charakteristisch sind. Die übrigen Domänen enthalten 4 Cysteine. Diese Disulfidbindungen zwingen das Molekül in eine starre Konformation, die es dem Protein ermöglicht, mit einer Zielprotease zu interagieren. Alle Domänen (außer 1, 2 und 15) enthalten ein Arginin an P1, was darauf hindeutet, dass Trypsin-ähnliche Proteasen die wahrscheinlichen Ziele sind.

In der Epidermis ist LEKTI über seine Fähigkeit, die Serinproteasen der Familie der Kallikrein-verwandten Peptidasen (KLK)  5, 7, 14 selektiv zu hemmen, an der Regulation der Abschuppung beteiligt. Rekombinantes LEKTI in voller Länge hemmt die exogenen Serinproteasen Trypsin, Plasmin, Subtilisin A, Cathepsin G und humane neutrophile Elastase.

Weiterhin enthalten die LEKTI-Domänen 6, 7 und die funktionelle Einheit aus Domänen 8 und 9 Erkennungsmotive für Transglutaminase (TG)1. Bekannt ist, dass diese Domänen durch die Transglutaminase (TG)1 in die Epidermis vernetzt werden. Funktionelle Analysen der rekombinanten LEKTI-Domänen zeigten, dass LEKTI D8+9 eine starke inhibitorische Wirkung auf Kallikrein5 (KLK5) ausübt (Wiegmann H et al. 2019).

Weiterhin spielt LEKTI möglicherweise eine Rolle bei der Morphogenese von Haut und Haaren sowie beim entzündungshemmenden und/oder antimikrobiellen Schutz von Schleimhautepithelien.

Das kodierende SPINK5-Gen ist 61 kb lang und enthält 33 Exons. Es ist ein Mitglied eines Genfamilienclusters auf Chromosom 5q32, das für Inhibitoren von Serinproteasen kodiert. Dazu gehören auch weitere epidermale Proteine wie SPINK6 und LEKTI-2 (SPINK9).

Mutationen im SPINK5-Gen führen zum Netherton-Syndrom, einer Störung, die durch Ichthyose und spezifische Defekte des Immunsystems gekennzeichnet ist.

1. Magert HJ et al. (1999) LEKTI, a novel 15-domain type of human serine proteinase inhibitor. J Biol Chem. 274: 21499–21502.
2. Furio L et al. (2011) When Activity Requires Breaking Up: LEKTI Proteolytic Activation Cascade for Specific Proteinase Inhibition. J Invest Dermatol 131: 2169–2173.
3. Deraison C et al. (2007). LEKTI fragments specifically inhibit KLK5, KLK7, and KLK14 and control desquamation through a pH-dependent interaction. Mol Biol Cell 18: 3607–3619.
4. Mitsudo K et al. (2003) Inhibition of serine proteinases plasmin, trypsin, subtilisin A, cathepsin G, and elastase by LEKTI: a kinetic analysis. Biochemistry 42: 3874–3881.
5. Wiegmann H et al. (2019) LEKTI domains D6, D7 and D8+9 serve as substrates for transglutaminase 1: implications for targeted therapy of Netherton syndrome. Br J Dermatol 181:999-1008.