Leiomyomatose hereditäre mit Nierenzellkarzinom

Sehr seltene, autosomal dominant vererbte Systemerkrankung ( OMIM 605839) mit multiplen Leiomyomen der Haut und des Uterus, assoziiert mit einem papillären Nierenzellkarzinom.

Der Erkrankung liegen Keimbahnmutationen des FH-Gens (Fumarathydratase-Gen) zugrunde. Das FH-Gen liegt auf Chromosom 1 (1q42.3-43), besteht aus 10 Exons und kodiert für das Enzym des Zitronesäurezyklus die Fumarathydratase. Von den nachgewiesenen 155 Mutationen sind 58% Missens-, 27% Frameshift - sowie 9% Nonsensemutationen. Eine Korrelation zwischen dem Genotyp der FH-Mutation und dem Phänotyp konnte bisher nicht eruiert werden.

Die Mutationen führen zu einer Akkumulation von Fumarat; dies wiederum führt über versch. Mechanismen zu einem Anstieg von HIF (Hypoxie-induzierter Faktor). Der erhöhte HIF-Spiegel induziert die Transkription von Wachstumsfaktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) und GLUT-1 (glucose-transporter type 1), ein Zustand der bei der vorliegenden genetischen Disposition  zu den  entsprechenden Tumorproliferationen führt.    

Das Leitsymptom der HLRCC sind kutane, seltener solitäre, meist jedoch multiple, gruppierte, auch streifenförmig angeordnete, 0,2 - 1,0 cm große, hautfarbene bis bräunliche, häufig druckschmerzhafte Knötchen und Plaques. Leiomyome werden bei diesem Syndrom bei etwa 75% der Patienten angetroffen. Bei fast allen betroffenen Frauen treten Leiomyome des Uterus auf. Zusätzlich werden bei etwa 15% der betroffenen Patienten Nierenzellkarzinome diagnostiziert (meist unilateral, solitär und aggressiv im Verlauf). In Kombination mit HLRCC beschrieben sind auch Uterussarkome, Prostatakarzinome, Mammakarzinome.

Bei Patienten mit einer kutanen Leiomyomatose ist eine molekulargenetische Untersuchung indiziert. Sollte diese eine Mutation des FH Gens bestätigen, so ist bei den genetisch ebenfalls betroffenen Familienangehörigen eine engmaschige Tumorvorsorge indiziert.

Diagnostische Kriterien der hereditären Leiomyomatose, adaptiert nach Schmidt et al.

Hauptkriterien (hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer hereditären Leiomyomatose):

• - Multiple kutane Leiomyome mit mindestens einem bestätigenden histologischen Befund
• Nebenkriterien (Verdacht auf Vorliegen einer hereditären Leiomyomatose)
• -Solitären kutanes Leiomyom bei positiver Familienanamnese
• -Frühes Auftreten von papillären Nierenzellkarzinomen Typ II
• -Multiple, früh auftretende (<40 Jahren), symptomatische uterine Leiomyome

Definitive Diagnose

• - Molekulargenetisch nachgewiesene Keimbahnmutation des FH-Gens

1. Bruce H et al. (2009) Cutaneous manifestations of internal malignancy. Cancer J Clin 59: 73-98
2. Frank J et al. (2011) Hereditäre Stoffwechselerkrankungen mit kutaner Manifestation. Hautarzt 62: 98-106
3. Patel VM et al. (2017) Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome: An update and review.
   J Am Acad Dermatol77: 149-158. 
4. Valero T et al. (2016) Schmerzhafte Knoten. J Dtsch Dermatol Ges 14: 627-629