Immundefizienz 54 und MCM4-Defekt

Immunodeficiency-54 ist ein seltener, autosomal rezessiver primärer Immundefekt, der durch eine schwere intra- und extrauterine Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, eine verringerte Anzahl natürlicher Killerzellen (NK) und rekurrierenden Virusinfektionen, die meist die Atemwege betreffen, gekennzeichnet ist. Weiterhin leiden die Betroffenen an einer Nebenniereninsuffizienz, die möglicherweise eine Kortikosteroid-Ersatztherapie erfordert. Es besteht eine erhöhte Anfälligkeit für Tumorerkrankungen. Ätiopathogentisch liegt dieser Symptomatik ein DNA-Reparaturdefekt zugrunde (s. Gineau et al. 2012), der durch Mutaionen im MCM4-Gen verursacht wird.

Eidenschenk et al. (2006) beschrieben eine große blutsverwandte Familie mit NK-Zell-Mangel bei vier Mitgliedern von drei Geschwistern, die als Cousins ersten Grades verwandt sind, darunter ein Patient mit einer durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) ausgelösten lymphoproliferativen Störung und zwei Patienten mit schwerer Pneumonitis, die wahrscheinlich viralen Ursprungs ist. Der Indexpatient stellte sich im Alter von 18 Monaten mit Gedeihstörung, Hepatomegalie, Splenomegalie und peripherer Lymphadenopathie vor.

Bekannt waren relativ gutartige Virusinfektionen in der Kindheit, mit wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, herpetischer Stomatitis und Molluscum contagiosum. Im Alter von 2 Jahren und 9 Monaten entwickelte er eine EBV-bedingte lymphoproliferative Störung im Dünndarm. Der daraus resultierende Tumor wurde chirurgisch entfernt. Danach blieb er bis zum Berichtsalter (9 Jahre) gesund. Zwei der 3 anderen betroffenen Familienmitglieder hatten rezidivereden Penuomien. Alle 4 betroffenen Familienmitglieder wiesen einen selektiven und tiefgreifenden Mangel an NK-Zellen im Blut auf, im Gegensatz zu den 14 getesteten gesunden Familienmitgliedern. Drei der Patienten mit NK-Mangel wurden getestet, bevor eine ungewöhnliche Infektionskrankheit im Zusammenhang mit der EBV-Infektion auftrat.

Bei einer Nachuntersuchung dieser Sippe stellten Gineau et al. (2012) fest, dass alle Patienten niedrige NK-Zellzahlen im peripheren Blut (weniger als 5 % des Normalwerts), eine schwere intra- und extrauterine Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie und eine Nebenniereninsuffizienz aufwiesen, die eine Kortikosteroidersatztherapie erforderte.

1. Casey JP et al. (2012) Recessive mutations in MCM4/PRKDC cause a novel syndrome involving a primary immunodeficiency and a disorder of DNA repair. J Med Genet 49: 242-245.
2. Eidenschenk C et al. (2006) A novel primary immunodeficiency with specific natural-killer cell deficiency maps to the centromeric region of chromosome 8. Am J Hum Genet 78: 721-727.
3. Gineau L et al. Partial MCM4 deficiency in patients with growth retardation, adrenal insufficiency, and natural killer cell deficiency. J Clin Invest 122: 821-832.