Epidermale NekrolyseL51.2

Als Epidermale Nekrolyse (EN) wird heute eine Krankheitsentität bezeichnet, die 2 bisher als getrennt betrachtete Krankheitsbilder – Stevens-Johnson-Syndrom /Toxische epidermale Nekrolyse) unter einer Diagnose zusammenfasst. Beide blasenbildende Krankheitsbilder unterscheiden sich lediglich in der Ausdehnung und Schwere der epitheliolytischen Haut-und Schleimhautläsionen. Für das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurde in einer Konsensusklassifikatikon ein epidermolytischer Befall bezogen auf die Körperoberfläche (KOF) <10% festgelegt, für die Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ein KOF >30% (Grünwald P et al. 2020). Als SJS/TEN Overlap-Syndrom gilt eine KOF zwischen 10-30%.  

EN wird in 65-85 % aller Fälle durch ein Arzneimittel ausgelöst, bei Kindern nur in circa einem Drittel der Fälle (Maverakis E et al.2017; Creamer D et al. 2016). In der Literatur werden mehr als 100 Arzneimittel (s.u. Hinweise) mit EN in Verbindung gebracht. In großangelegten epidemiologischen Studien zeigte sich hingegen, dass etwa die Hälfte der Fälle durch Medikamente mit hohem Risiko (sogenannte „hochverdächtige“ Auslöser) und etwa zwei Drittel der Fälle durch Medikamente mit hohem und moderatem Risko (sogenannte „hochverdächtige und „verdächtige“ Auslöser) erklärt werden können.

Die Epidermale Nekrolyse (EN) gilt als T-Zell-vermittelte Erkrankung. Durch Apoptose der epithelialen Keratinozyten kommt es bei EN zur nekrotischen Ablösung von Epidermis und Schleimhautepithelien . Eine zentrale Rolle beim immunvermittelten Zelluntergang der Keratinozyten spielen die durch das auslösende Agens (überwiegend Arzneimittel, aber auch Infektionen oder deren Kombination) stimulierten CD8+ TLymphozyten. Aktuell gibt es drei Theorien für die Ausbildung eines postulierten „neoantigener Agens-Gewebekomplex“ gebildet wird und wie konsekutiv die T-Zell-vermittelten Zellschäden induziert werden (Paulmann M et al. 2024):

kovalenteBindung des Agens an ein zelluläres Peptid (Hapten/Pro-Hapten-Konzept),

nicht-kovalente, direkte Interaktion des Agens mit einem spezifischen MHC-Klasse-I-Molekül und dem T-Zell-Rezeptor (p-iKonzept)

Präsentation eines veränderten Selbstrepertoires durch direkte Interaktion zwischen Agens und MHC-Klasse I-Molekül (Konzept des veränderten Peptids).

Granulysin: Als Schlüsselmediator der epithelialen Apoptose bei EN wird das von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen gebildete zytolytische Protein Granulysin angesehen. Weiterhin wurden in läsionalen Hautproben und/oder Blasenflüssigkeit die inflammatorischen Zytokine Interleukin (IL)-6, Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-alpha), Interferon gamma, IL-18 und Fas-Ligand nachgewiesen werden. Auch dem Fas-Liganden (FasL, CD95L), einem Zelloberflächenmolekül, das nach Bindung an den FasRezeptor (CD95, Apo-1) Apoptose induziert, wird eine Rolle in der Pathogenese von EN zugeschrieben.

Daneben konnte in der akuten Krankheitsphase auch eine starke Expression des CD40-Liganden (CD40L) nachgewiesen werden, der über Signalwege zur Freisetzung von TNF-alpha, Stickstoffmonoxid (NO), IL-8 und Zelladhäsionsmolekülen (zum Beispiel Annnexin) führt. Weitere lösliche pro-apoptotische Moleküle, die mit der Pathogenese von EN assoziiert werden, sind IL-15, Perforin und Granzym B  (Caproni M et al. 2006a; Caproni M et al. 2006b; Viard-Leveugle I et al. 2013).

Das sich entwickelnde Exanthem zeigt eine rasante Dynamik, sodass es innerhalb eines Tages oder weniger Tage von ersten lokalisierten Hautrötungen zu einem generalisierten Befund mit Epidermolysen kommen kann. Parallel ist fast immer eine mehr oder weniger ausgeprägte Schleimhautablösung nachweisbar. Meist sind zeitgleich mehrere Schleimhaubereiche betroffen:  Mund- und Genitalschleimhaut, Konjunktiven, Nasenschleimhaut, seltener der Trachea oder Bronchien. Diese erosiven Schleimhautläsionen sind sehr schmerzhaft und typischerweise hämorrhagisch und führen je nach betroffener Lokalisation zu einer Störung der Nahrungsaufnahme, zu Dysurie oder Photophobie. Die in der Folge entstehenden fibrinösen Beläge führen zu Verklebungen, die die Schmerzhaftigkeit weiter erhöhen und entsprechende Funktionen weiter einschränken. Schleimhautablösungen kommen sowohl bei SJS, SJS/TEN-Übergangsform als auch TEN vor, weshalbdie verschiedenen Schweregrade von EN nicht aufgrund ihrer Schleimhautbeteiligung unterschieden werden können. Vereinzelt (in weniger als 10 % aller Fälle) liegt keine hämorrhagisch-erosive Schleimhautbeteiligung vor (Bastuji-Garin S et al. 1993).

Die Einzeleffloreszenzen der Haut sind gekennzeichnet durch rote, häufig unscharf begrenzte Flecken (wichtige Differenzialdiagnose zur Kokarde des Erythema exsudativum multiforme, die palpatorisch als plaqueartige Erhabenheit zu tasten ist  (Grünwald P et al. 202o), zum Teil in Form von atypischen Kokarden, deren anulären, schießscheibenartiges Formationen weniger deutlich zu erkennen (maximal 2 Ringstrukturen) sind als bei dem Erythema exsudativum multiforme mit seinen klar markierten Rändern.

Mit steigendem Schweregrad konfluieren die Effloreszenzen zu großen Erythemflächen. Das Ausmaß der Epidermolyse nimmt zu, überprüfbar durch ein positives Nikolski-I-Phänomen (tangentialer Druck auf die Erythemflächen, baer auch auf die nicht-erythematösen Randbezirke führt zur Ablösung der Haut). Auch das  Nikolski-II-Phänomen (Blasen lassen sich durch Druck verschieben) erweist sich als positiv (Salopek T 1997). Als weiteres Differenzierungsmerkmal kann die Betrachtung des Blasengrundes hilfreich sein, der sich bei EN aufgrund der subepidermalen Ablösung feucht darstellt (feuchtes Nikolski-Phänomen). Demgegenüber steht das „trockene“ Nikolski-Phänomen, in dessen Fall sich zwar die Blase oberflächlich feucht zeigen kann, der Blasengrund aber trocken ist (zum Beispiel bei “staphylococcal scalded skin syndrome” oder bei akuter generalisierter exanthematischer Pustulose) (Sidoroff A et al. 2001)

Die TEN ist eine schwere lebensbedrohliche Erkrankung. Die Todesursachen sind in der Regel Katheterinfektionen mit nachfolgender Sepsis, Urosepsis, Pneumonien, Lungen- und Multiorganversagen sowie nicht selten Komplikationen der Komorbiditäten.

Spezifische Laborparameter als diagnostische Marker von EN stehen nicht zur Verfügung. Eine Erhöhung der Entzündungsparameter (einschließlich C-reaktivem Protein (CRP)) ist erwartbar. Initial sollte bei erhöhtem CRP, entsprechender Anamnese sowie klinischen Zeichen einer Infektion eine zielgerichtete Abklärung einer infektbasierten Genese (beispielsweise (Para-)Influenza, Adenovirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) erfolgen.

Diagnostische Abstrichuntersuchungen läsionaler Haut und Schleimhaut zur bakteriellen/mykologischen Analyse.

Nachweis von nekrotische Keratinozyten, die basal, aber auch in der gesamten Epidermis verteilt, zum Teil in größeren Clustern vorliegen, wodurch es zur subepidermalen Ablösung kommt. Aufgrund der Geschwindigkeit der Entwicklung bleibt die Hornschicht unverändert orthokeratotisch. V.a. in Randbereichen der Epidermolyse zeigt die noch intakte Epidermis eine Vakuolisierung der Basalmembranzone und häufig bereits einzelne Keratinozytennekrosen. In der oberen Dermis findet sich ein oftmals nur spärliches perivaskuläres, Infiltrat. Die Intensität des Infiltrats ist dabei jedoch kein ausschlaggebendes Kriterium, da das Entzündungsinfiltrat auch vom Zeitpunkt der Biopsieentnahme und gegebenenfalls bereits sekundären Veränderungen abhängt. Die histologischen Befunde sind nicht spezifisch für EN, sondern können auch für ein generalisiertes bullöses fixes Arzneiexanthem (GBFAE), ein EEM (bei Probeentnahme aus der zentralen Blase einer Kokarde) oder ein toxisches Erythem nach Chemotherapie sprechen. Beim GBFAE finden sich jedoch gegebenenfalls zusätzlich Ansammlungen von Melanophagen in der oberen Dermis, und das Infiltrat ist häufiger auch durch eine interstitielle Verteilung von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten charakterisiert Autoimmunologische blasenbildende Dermatosen (Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid, IgA-lineare Dermatose) lassen sich immunhistologische ausschließen.

Folgende Parameter sind für eine diagnostische Einschätzung eines epidermolytischen Hautzustandes zu beurteilen: 

• Arzneimittelanamnese:  Entscheidend für die Diagnosesicherung sind die Anamnese und der klinische Befund mit der Erhebung der zeitlichen Dynamik der Hautveränderungen und weiterer Symptome. Darüber hinaus besteht die Notwendigkeit einer kompletten Arzneimittelanamnese, die neben täglich verordneten Medikamenten auch sporadisch eingenommene Präparate umfassen soll. Dabei steht der Zeitraum der letzten vier Wochen im Vordergrund. In Einzelfällen kommen Medikamente (beispielsweise bei langer Halbwertszeit), deren Einnahme bis zu drei Monate zurückliegt, als Auslöser in Betracht (Mockenhaupt M et al. 2019).
• Akuter Beginn (<1 Woche)
• Allgemeinsymptome: Noch vor Ausbildung des Exanthems, Enanthems oder einer erosiven Schleimhautbeteiligung bestehen häufig unspezifische Allgemeinsymptome wie Fieber, Kopfschmerzen sowie ein allgemeines Krankheitsgefühl mit Fieber, Schluckbeschwerden, Husten
• Anamnestischer Zusammenhang mit der Einnahme eines neuen Medikamentes
• Nachweis eines schmerzenden (brennenden) Exanthems mit meist diffusen aber auch figurierten, großen Erythemflächen, vereinzelt auch kokardenartigen Flecken
• Hautablösung <10% KOF, atpische Kokarden = SJS
• Hautablösung >30% KOF, atpische Kokarden = TEN
• Nachweis von Epidermolysen
• Positive Nikolski-Phänomen (Nikolski I+Nikolski II) (v.a. bdeutsam ist das Nikolski I-Phänomen - Ablösen bisher nicht epidermolytischer Haut auf Schiebedruck -)
• Nachweis von flächigen, epitheliolytischen Mukositiden (Mundschleimhaut und Lippen, evtl. obere Atemwege, Konjunktiven und der hautnahen Genitalschleimhäute
• Probebiopsie (5mm Stanzbiopsie – HE/PAS-Färbungen) aus noch intakter läsionaler Haut – für Lichtmikroskopie und Immunfluoreszenz
• Eine Schnellschnittdiagnostik ermöglicht eine rasche Differenzierung zwischen subepidermaler und intraepidermaler Spaltbildung. Letztere ist beim „Staphylococcal scalded skin syndrome“ zu erwarten (ausgelöst durch ein Staphylokokken-Exotoxin). Auch eine mikroskopische Untersuchung des Blasendach ermöglicht die Bestimmung der Spaltebene. In der Logistik des Probenversands und der Bearbeitung ist zu berücksichtigen, dass die Hautprobe als dringender sogenannter Eilt- oder cito-Fall markiert und bearbeitet wird.
• Bestimmung des SCORTEN

• Erythema (exsudativum) multiforme (EEM/Major-Form) mit bevorzugtem Befall der Schleimhäute (Fuchs-Syndrom, bzw. pluriorifizielle Ektodermise, s.a. sog. NIME-Syndrom). Die Minor-Variante des EEMs zeigt meistens nur geringen Schleimhautbefall.  
• Schleimhautpemphigoid (chronischer Verlauf, führt zu Vernarbungen und Funktionsausfällen an den Schleimhäuten von Konjunktiven, Mund, Pharynx, Ösophagus, Genitalien und Anus. Die Erkrankung weist immunhistologisch identische Befunde mit dem bullösen Pemphigoid auf)
• Fixes Arzneimittelexanthem der Schleimhäute: seltene, zeitlich und örtlich begrenzte Mukositis. Zusammenhang mit Arzneimitteleinnahme ist meist gegeben.  
• Schwere Herpangina, akute Gingivostomatitis herpetica oder schwere aphthöse Stomatitis (kauter Beginn mit Fieberanstieg, biphasischer Fieberverlauf. Grippös-katarrhalische Erscheinungen. Auftreten glasstecknadelkopfgroßer, kettenartig angeordneter, gelblich-rosafarbener, froschlaichähnlicher Bläschen am weichen Gaumen und den Gaumenbögen. Umwandlung in schmierig belegte Erosionen mit hyperämischer Umgebung.
• Pemphigus vulgaris: kein Arzneimittelbezug, chronisches Krankheitsbild, ätere Menschen 

S.u. den jeweiligen Krankheitsbildern. I.A. sind intensivmedizinische Therapien unausweichlich. 

Abhängig von der Klinik sollten im Verlauf der akuten Behandlungsphase (gegebenenfalls wiederholte) konsiliarische Mitbeurteilungen durch folgende Fachdisziplinen erfolgen: Ernährungsmedizin, Gastroenterologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Infektiologie, Nephrologie, Pneumologie. Patienten sollten bei Bedarf Physiotherapie erhalten. Patienten mit Schmerzen kann, unabhängig vom Schmerzniveau, ein schmerzmedizinisches Konsil angeboten werden.

Arzneimittel (Auszug aus AWMF-Register-Nr.: 013-103)

Hochverdächtige Auslöser

• Sulfadiazin-Silber (topisch)
• Sulfadoxin
• Sulfafurazol
• Sulfamethoxazol
• Sulfasalazin
• Tenoxicam

Verdächtige Auslöser

• Doxycyclin
• Erythromycin
• Levofloxacin
• Oxcarbazepin
• Pipemidsäure
• Rifampicin
• Sertralin

Unter Beobachtung

• Cefaclor
• Cefazolin
• Cefepim
• Cefotiam
• Cefpodoxim
• Ceftazidim
• Estradiol
• Celecoxib
• Chlortetrayzyklin
• Clindamycin
• Clobetasol
• Cloxacillin
• Cortison
• Cortivasol/Cortivazol
• Deflazacort
• Dexamethason
• Esomeprazol
• Ethambutol
• Etravirin
• Febuxostat
• Flucloxacillin
• Flumetason
• Fluticason
• Hydrocortison
• Imipenem
• Isoniazid
• Lansoprazol
• Lenalidomid
• Levetiracetam
• Lincomycin
• Loracarbef
• Loratadin
• Lymecyclin
• Meropenem

1. Bastuji-Garin S et al. (1993) Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 129: 92-6.
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4. Creamer D et al. (2016) UK guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 69: 736-741).
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9. Paulmann M et al. (2024) Diagnostik und Therapie der epidermalen Nekrolyse (StevensJohnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse) AWMF-Register-Nr.: 013-103
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