DST-Gen

Das DST-Gen (DST steht für „Dystonin“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 6p12.1 lokalisiert ist.  DST kodiert für ein Mitglied der Plakin-Proteinfamilie die zu den Adhäsionsverbindungsproteinen gehören. Für dieses Gen wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren, die z.T. in ihrer Struktur noch nicht aufgeklärt ist. Es wurde berichtet, dass einige Isoformen in Nerven- und Muskelgewebe exprimiert werden und neurale Intermediärfilamente am Aktinzytoskelett verankern, während einige Isoformen in Epithelgewebe exprimiert werden und keratinhaltige Intermediärfilamente an Hemidesmosomen verankern. Tierexperimentell konnte bei defektem Gen Hautblasenbildung und Neurodegeneration induziert werden.

Das kodierte Protein, BP230 wirkt als Integrator von Intermediärfilamenten, Aktin- und Mikrotubulus-Zytoskelett-Netzwerken. Es ist erforderlich für die Verankerung von Intermediärfilamenten am Aktin-Zytoskelett in Nerven- und Muskelzellen oder von keratinhaltigen Intermediärfilamenten an Hemidesmosomen in Epithelzellen. Die Proteine können sich selbst aggregieren, um Filamente oder ein zweidimensionales Netz zu bilden. Das Protein ist an der Organisation und Stabilität des Mikrotubuli-Netzwerks von sensorischen Neuronen beteiligt, damit der axonale Transport ermöglicht wird. Vermittelt das Andocken des Dynein/Dynactin-Motorkomplexes an Vesikelladungen für den retrograden axonalen Transport durch seine Interaktion mit TMEM108 und DCTN1.

Die Isoform 3 des Proteins spielt eine strukturelle Rolle beim Aufbau von Hemidesmosomen von Epithelzellen; verankert keratinhaltige Intermediärfilamente an der inneren Plaque von Hemidesmosomen. Erforderlich für die Regulierung der Polarität und Motilität von Keratinozyten; vermittelt die Regulierung der RAC1-Aktivität durch Integrin ITGB4.

Die Isoform 6 ist erforderlich für die Bündelung von Aktinfilamenten um den Zellkern.

Die Isoform 7 reguliert die Organisation und Stabilität des Mikrotubuli-Netzwerks von sensorischen Neuronen, um den axonalen Transport zu ermöglichen.

Autoantikörper gegen Bp230 führen zu blasenbildenden Autoimmunerkrankungen.

Zu den Krankheiten, die mit Dystonin assoziiert sind, gehören:

• die Epidermolysis Bullosa Simplex 3, lokalisiert oder generalisiert intermediär, mit Bp230-Mangel /OMIM: 615425) eine milde, autosomal rezessiv vererbte Genodermatose, die durch traumatisch induzierte Blasenbildung gekennzeichnet ist, die hauptsächlich an den mechanisch exponierten Stellen der Füße und Knöchelpartien auftritt. Die ultrastrukturelle Analyse von Hautbiopsien zeigt abnorme Bildung von Hemidesmosomen mit schlecht geformten inneren Plaques (Liu et al. 2012).
• die Neuropathie, hereditäre sensorische und autonome, Typ VI
• die axonale Charcot-Marie-Tooth-Krankheit

und

• Neuroblastom: Für pädiatrische Neuroblastome sind MYCN-Amplifikationen und das Alter selbst zwei entscheidende Prognosefaktoren. Es konnte gezeigt werden, dass das altersabhängige Gen DST ein unabhängiger prognostischer Faktor beim nicht-amplifizierten MYCN-Neuroblastom ist. Jüngere Patienten mit nicht- MYCN-amplifiziertem Neuroblastom und höherer DST-Expression hatten das beste klinische Gesamtüberleben (Wang H et al. 2021).

• Eine hohe Expression von DST ist beim Brustkarzinom mit einer günstigen Prognose verbunden. Offenbar ist DST in der Lage die die Entwicklung und das Fortschreiten von BRCA durch eine Veränderung der immunen Mikroumgebung zu beeinflussen (Qiu X et al. 2022).

Antikörperbildungen gegen das kodierte Protein (BP230) führen zu Autoimmunerkrankungen:

• Bullöses Pemphigoid (BP180; BP230)
• Lichen planus pemphigoides (BP180; BP230, 200 KDa-Protein)
• Pemphigoid gestationis (BP180; BP230)

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2. Ganani D et al. (2021) Epidermolysis bullosa simplex due to bi-allelic DST mutations: Case series and review of the literature. Pediatr Dermatol. 38:436-441.
3. Groves RW et al. (2010) A homozygous nonsense mutation within the dystonin gene coding for the coiled-coil domain of the epithelial isoform of BPAG1 underlies a new subtype of autosomal recessive epidermolysis bullosa simplex. J Invest Dermatol 130:1551-1557.

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6. Stanley JR et al. (1981) Characterization of bullous pemphigoid antigen: a unique basement membrane protein of stratified squamous epithelia. Cell 24:897-903.
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