Calcineurininhibitoren

Gruppe von immunsuppressiv wirksamen Medikamenten, die sich komplex an spezifische Mediatoren binden ( Ciclosporin A an Cyclophilin, Tacrolimus an das Protein FKBP12). Diese Komplexe binden wiederum an Calcineurin und verhindern damit die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (NFAT, NFKB), was zu einer verminderten Synthese von Interleukin-2 in den T-Helferzellen führt.

Der Zellzyklus verharrt in der G0-Phase, ohne Übergang in die G1-Phase des Zellzyklus; die T-Zell-Aktivierung wird damit inhibiert.

S.a.u. Tacrolimus (Protopic), Pimecrolimus (Elidel), Ciclosporin A (Immunosporin).

Weiterhin binden Calcineurininhibitoren an den Capsaicin-Rezeptor und lösen damit eine neurogene Entzündung aus. Dies erklärt zum einen das initiale Brennen der Therapie, zum andern wird hiermit ihr antipruritischer Effekt erklärt.

• Neben den bekannten Indikationen für Ciclosporin A (systemisch: Autoimmunerkrankungen und Erkrankungen mit gestörter Keratinisierung), Tacrolimus (systemisch: Autoimmunerkrankungen, Psoriasis vulgaris), Pimecrolimus und Tacrolimus (topisch: atopisches Ekzem) wird in der Literatur auch über den Einsatz von Calcineurininhibitoren zur topischen Therapie der Psoriasis vulgaris diskutiert. Grundsätzlich wird allen genannten Medikamente eine antipsoriatische Potenz zugesprochen.
• Ciclosporin, topisch: Die topische Applikation von Ciclosporin jedoch ist aufgrund der galenischen Zubereitung insuffizient. Ciclosporin zeichnet sich durch Lipophilie, hohes Molekurlargewicht sowie eine Ringstruktur aus, die die Penetration durch die Haut beeinträchtigen.
• Tacrolimus ist derzeit in einer 0,1%igen oder 0,03%igen lipophilen Salbe zur topischen Behandlung des atopischen Ekzems zugelassen. Die bisherigen Anwendungen in Form einer 0,3%igen Salbe zur Therapie einer Psoriasis offenbarten bisher keine Effektivität. Eine Wirksamkeit ist bis jetzt nur bei der inversen Psoriasis zu beobachten (2mal/Tag Tacrolimus Salbe 0,1% auftragen).
• Pimecrolimus: Ähnliche Erfahrungen liegen für Pimecrolimus vor; unter okklusiver Applikation zeigen sich klinische Effekte bei Anwendung einer 0,1% lipophilen Creme. Erfolge bei der Psoriasis inversa sowie im Kindesalter sind in Einzelfällen beschrieben. Zusammenfassend müssen für effiziente topische Applikationen die einzelnen galenischen Systeme optimal weitererentwickelt werden. Die Beurteilung der antipsoriatischen Potenz in kontrollierten Studien bleibt abzuwarten.

Tacrolimus (Protopic®)

Pimecrolimus (Elidel®)

Ciclosporin A (Immunosporin®; Ikervis®)

• Im Kindesalter stellen die meisten topischen Calcineurininhibitoren ein  Off-Label-Use dar.  
• Die Sicherheit der topischen Calcineurininhibitoren und damit ihre Anwendung wurde 2006 durch eine  "Black Box warning“ der FDA infrage gestellt. Eine zurückhaltende Verordnung von Calcineurininhibitoren wurde besonders bei Kindern aufgrund eines möglicherweise erhöhten Hautkrebs- und Lymphomrisikos empfohlen. Eine systematische Analyse der Studienlage versch. Autoren konnte allerdings kein erhöhtes Auftreten von Lymphomen oder Hautkrebs im Vergleich zur Normalbevölkerung nachweisen.
• Auch führende europäische Dermatologen oder die American Academy of Dermatology (AAD) halten die Befürchtungen für nicht länger gerechtfertigt.
• Für Pimecrolimus (10mg/g Creme – 2x täglich) konnten bei 2439 Kindern  (PETITE-Studie) ab 3 Monaten befriedigend bis gute Resultate erhalten werden. Die Anwendung erfolgte 2 x täglich bei ersten Anzeichen von Juckreiz oder Ekzemen. Pimecrolimus beeinflusste dabei weder das kindliche Wachstum noch wurden vermehrt Infekte beobachtet. 
• Ein von einer internationalen Expertengruppe erarbeiteter Algorithmus empfiehlt bei akuten Symptomen eines leichten bis mittelschweren atopischen Ekzems die kurzfristige (3-4 Tage) Anwendung milder topischer Glukokortikoide (Klasse I nach Niedner), anschließend die Kombination mit lokalen Calcineurininhibitoren und fortführend die bedarfsgerechte Monotherapie mit Calcineurininhibitoren.

1. Huang C et al. (2014) Pimecrolimus cream 1% in the management of atopic dermatitis in pediatric patients: a meta-analysis. PLoS One doi: 10.1371/journal.pone.0093095

2. Lee SJ et al. (2014) Functional interpretation of metabolomics data as a new method for predicting long-term side effects: treatment of atopic dermatitis in infants. Sci Rep.  doi: 10.1038/srep07408

3. Luger T et al. (2013) Recommendations for pimecrolimus 1% cream in the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis: from medical needs to a new treatment algorithm. Eur J Dermatol 23:758-66

4. Salgo R (2011) Schwierige Entscheidung in der Dermatotherapie im Kindesalter: Topische Calcineurininhibitoren bei Kindern: Oft off label, ganz vorsichtig oder gar nicht? Abstract-CD 46. DDG-Tagung: AKS17/04.