Toll-like-Rezeptor 7

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Der Toll-like-Rezeptor 7 gehört zur Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR7), die eine grundlegende Rolle bei der Erkennung von Krankheitserregern und der Aktivierung der angeborenen Immunität spielen. Der Toll-like-Rezeptor 7 wird von dem TLR7-Gen kodiert, das auf dem Chromosom Xp22.2 lokalisiert ist.

TLRs sind von Drosophila bis zum Menschen hoch konserviert und weisen strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten auf. Die menschliche TLR-Familie umfasst 11 Mitglieder (TLT1-TLR11). Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind einzelne Transmembran-Zelloberflächenrezeptoren, die eine Schlüsselrolle im angeborenen Immunsystem spielen. TLRs existieren in der Regel als Homodimere und befinden sich auf Immunzellen, Makrophagen, B-Lymphozyten und Mastzellen. TLRs erkennen pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), die auf Infektionserregern exprimiert werden, und vermitteln die Produktion von Zytokinen, die für die Entwicklung einer wirksamen Immunität notwendig sind. Auch für die Erkennung von Strukturbestandteilen in fremden Mikroorganismen weisen die verschiedenen TLRs unterschiedliche Expressionsmuster auf; so sind z. B. TLR3, -7 und -8 für die Erkennung von einzelsträngigen RNA-Viren wesentlich. TLR7 erkennt einzelsträngige RNA-Oligonukleotide, die Guanosin- und Uridin-reiche Sequenzen von RNA-Viren enthalten, wobei diese Erkennung in den Endosomen plasmazytoider dendritischer Zellen und B-Zellen stattfindet.

Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

 

Der natürliche Ligand für den dimeren Rezeptor TLR7/TLR8 ist die Einzelstrang-RNA (ssRNA), wie sie in Viren, aber auch in humanen Zellen oder in Form sogenannter synthetischer Oligoribonukleotide (ORN) vorkommt. Offenbar ist diese Erkennung Motiv-abhängig und weniger abhängig vom Gehalt an Guanosin (G) und Uridin (U) der ssRNA.

Extrazelluläre ssRNA kann nur dann auftreten, wenn körpereigene oder fremde Zellen untergegangen sind. In jedem Fall wird dieser Zustand vom Immunsystem als ein Gefahrensignal bewertet. Über TLR7/TLR8 wird eine inflammatorische Reaktion ausgelöst.

Toll-like-Rezeptoren spielen bei der Krebsentstehung eine Rolle. Es existieren eine ganze Reihe von TLR-Agonisten. Lediglich die topisch verfügbaren TLR7-Agonisten haben sich als brauchbare Therapeutika in der Tumortherapie erwiesen (Wang C et al. 2015). Die Hauptziel-Zelle der TLR7-Agonisten sind IFN-α –produzierende plasmazytoide dendritische Zellen. Sei sind Ausgangspunkt einer adaptiven Immunantwort. Neben NK-Zellen, sind Antigen-spezifische T-Zellen die Effektoren der TLR7-Agonistenreaktion.

Imiquimod und Loxoribin sind derartige Agonisten des Toll-like Rezeptors 7 (TLR7). Imiquimod hat sich als inzwischen zugelassenes Präparat als effizientes Topikum zur Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinom erwiesen. Ein funktionaler X-linked TLR7 rs179008/Gln11Leu Polymorphismus des TLR7-Rezeptors führt zu einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit von Imiquimod.

Andere Polymorphismen von TLR7 und TLR9 sind in asiatischen Populationen assoziiert mit der Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes. 

1. Kobold S et al. (2014) Modes of action of TLR7 agonists in cancer therapy. Immunotherapy 6:1085-1095.
   Lee YH et al. (2012) Associations between TLR polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol 30:262-265.
2. Piaserico S et al. (2015)  TLR7 Gln11Leu single nucleotide polymorphism and response to treatment with imiquimod in patients with basal cell carcinoma: a pilot study. Pharmacogenomics 16:1913-1937.
3. Zhang L et al. (2015) The TLR7 agonist Imiquimod promote the immunogenicity of mesenchymal stem cells. Biol Res 48:6.
4. Wang C et al. (2015) The TLR7 agonist induces tumor regression both by promoting CD4⁺T cells proliferation and by reversing T regulatory cell-mediated suppression via dendritic cells. Oncotarget 6:1779-1789.