Defensin, beta 4

Das humane Beta Defensin 4 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie auch als Moderatoren inflammatorischer Prozesse.  

Allen Beta-Defensinen sind antimikrobielle Eigenschaften gemeinsam. Sie enthalten ein stabiles Cystein-Motif.  Es wird angenommen dass Defensine Erreger durch  Porenbildung in der Zellwand bekämpfen (Sudheendra US et al. 2015) wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zum Absterben des Erregers kommt (s.u. antimikrobielle Peptide). Die Mitglieder dieser Defensin-Familie haben ähnliche Protein-Sequenz.

Beta-Defensin 4 (BD-4) ist ein Cystein-reiches, humanes, kationisches, amphiphasisches, antimikrobielles Peptid mit einer dimeren Struktur. Strukturell unterscheidet sich jedoch Beta-Defensin 4 deutlich von derjenigen der Beta-Defensinen 1 und 2. Das Peptid besteht aus 51 Aminosäuren mit 4 Disulfidbrücken die dem Molekül die antimikrobielle Wirksamkeit sowie eine besondere Stabilität vermitteln (Sharma H et al. 2015).  Beta-Defensin 4 wird durch das DEFB4 Gen (auch DEFB103 bezeichnet) kodiert, das auf dem kurzen Arm des 8. Chromosoms lokalisiert ist (8p23.1).

Die Funktionen von Defensin beta 4 (hBD4) bedürfen noch weiterer Exploration. HBD-4 zeigt eine hohe antimikrobielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Es wird jedoch nicht in Keratinozyten exprimiert (Smiley AK et al. 2007)   

In Hautbiopsien von Patienten mit einer Acrodermatitis papulosa eruptiva infantilis (Gianotti-Crosti-Syndrom) konnte jedoch  der Nachweis von humanem Defensin beta 4 sowohl im Stratum corneum, im Stratum granulosum, und im Stratum spinosum geführt werden (Caltabiano R et al. 2013). Dieser Untersuchungsbefund deutet daraufhin, dass unter bestimmten pathologischen Bedingungen die Epidermis  zur Expression dieses Defensins in der Lage ist. HBD-4 wird auch durch (bakteriell) entzündlich aktivierte Bronchialepithelien exhibiert. Die Spiegel sind  deutlich höher als in den Kontrollkulturen (Yanagi  S et al. 2005)

Weiterhin wird HBD-4 überexprimiert in Fibroblasten von Verbrennungspatienten (Noronha SA et al. 2014).

Experimentell erwies sich Defensin Beta 4 in einigen Karzinomzell-Linien konzentrationsabhängig als Stimulator der Zellproliferation und Zellviabilität. Weiterhin führt es zu einer Steigerung der Tumorzellmobiltät (Gerashchenko OL et al. 2013).

Experimentell konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Beta-Defensine 1und 4, nicht jedoch Defensin Beta 2 in Zellkulturen von follikulären, papillären und undifferenzierten (analplastischen) Schilddrüsenkarzinomen (C73) exprimiert werden.  Die Behandlung der Kulturen mit Defensin Beta 2 führte konzentrationsabhängig zu einer Suppression des Tumorzellwachstums.

1. Caltabiano R et al.(2013) Human β-defensin 4 expression in Gianotti-Crosti. Acta Dermatovenerol Croat 21:43-47.
2. Gerashchenko OL et al.(2013) Biologic activities of recombinant human-beta-defensin-4 toward cultured human cancer cells. Exp Oncol 35:76-82.
3. Noronha SA et al. (2014) Human beta defensin-4 and keratinocyte growth factor gene expression in cultured  keratinocyte and fibroblasts of burned patients. Acta Cir Bras 29 Suppl3:39-43.
4. Sharma H et al. (2015) Human β-defensin 4 with non-native disulfide bridges exhibit antimicrobial activity. PLoS One 10:e0119525. 
5. Smiley AK et al.(2007) Expression of human beta defensin 4 in genetically modified keratinocytes enhances antimicrobial activity. J Burn Care Res 28:127-132. Yanagi S et al. (2005) 
6. Isolation of human beta-defensin-4 in lung tissue and its increase in lower respiratory tract infection. Respir Res 6:130.
7. Zhuravel OV et al. (2014) Expression of human beta-defensins-1-4 in thyroid cancer cells and new insight onbiologic activity of hBD-2 in vitro. Exp Oncol 36:174-178.