CCL4

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt.

Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich.

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen sind sie  (CC = Akronym für Cystein-Cystein) durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale über Bindung an Chemokin-Rezeptoren via G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung und Homöostase von Geweben.

CCL4, auch bekannt als "Macrophage inflammatory protein-1beta" oder  "MIP-1beta" ist ein CC Chemokine das als Ligand für den CCR5 Rezeptor bindet.  Das kodierende CCL4-Gen ist in Nachbarschaft zu dem CCL3-Gen auf dem Chromosom 17: 36.1 – 36.11 lokalisiert.

Ursprünglich wurde das Chemokin unter der Bezeichung MIP-1 geführt. Seit nunmehr etwa 3 Jahrzehnten  sind 2 Varianten von MIP-1 unter der Bezeichnung  MIP-1-alpha und MIP-1-beta identifiziert. Sie sind als CCL3 und CCL4 klassifiziert. Beide Chemokine überschneiden sich in ihrer Wirkung. 

CCL4 wird, wie CCL3, von aktivierten (z.B. nach Stimulation mit bakteriellen Endotoxinen)  Makrophagen sezerniert. Interferon gamma ist in der Lage die Expression von CCL4 und CCL3 zu supprimieren.

CCL4 ist ein Attraktant für NK-Zellen, Monozyten  und weiteren Immunzellen. CCL4 und CCL3 induzieren bei Fibroblasten und Makrophagen proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-1, Interleukin-6 und TNF-alpha.

Der Chemokin Receptor 4 (CCR4) wird von  Typ 2- T-Helfer Zellen exprimiert und ist regulativ im Ablauf allergischer Gewebereaktionen involviert.

Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (C22.0) konnten im  Vergleich zu Patienten mit Leberzirrhose höhere Serumspiegel an Thrombopoietin (TPO) sowie den  Chemokinen CCL4. CCL5 und CXCL5 nachgewiesen werden. Hohe Serumspiegel an CCL4 und CCL5 erwiesen sich als verlässliche diagnostische Marker für das hepatozelluläre Karzinom.

1. Chandrasekar B et al. (2013) Regulation of chemokines, CCL3 and CCL4, by interferon γ and nitric oxide synthase 2 in mouse macrophages and during Salmonella 0nterica serovartyphimurium infection. J Infect Dis 207:1556-1568.
2. Komiya T et al. (2013) Suppressive effects of a novel CC chemokine receptor 4 antagonist on Th2 cell trafficking in ligand- and antigen-induced mouse models. Eur J Pharmacol 720(1-3):335-343.
3. Sadeghi M et al. (2015) Serum levels of chemokines CCL4 and CCL5 in cirrhotic patients indicate the presence of hepatocellular carcinoma.Br J Cancer 113:756-762.
4. Steinhoff M et al. (2013)  New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol 69(6 Suppl 1):S15-26.