CCL3

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt.  Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich.

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander (s. Abb.), bei den CXC-Chemokinen sind sie  (CC = Akronym für Cystein-Cystein) durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale über Bindung an Chemokin-Rezeptoren via G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei Entstehung und Homöostase von Geweben.

CCL3 auch „Chemokine (C-C motif) ligand 3 oder als “macrophage inflammatory protein 1-alpha” oder MIP-1-alpha bezeichnet, ist ein menschliches Protein das  von  dem auf dem Chromosom 17: 36.09 – 36.09MB,  CCL3 lokalisierten Gen kodiert wird.

Bereits seit etwa 3 Jahrezehnten  sind 2 Varianten von CCL3 bekannt. Sie wurden ursprünglich als MIP-1-alpha und MIP-1-beta bezeichnet, sind inzwischen als CCL3 und CCL4 klassifiziert. Beide Chemokine überschneiden sich in ihrer Wirkung. 

CCL3 ist ein Zytokin, das zu der CC-Chemokinfamilie zugehörig ist. Es ist involviert bei akuten entzündlichen Reaktionen des Organismus indem es neutrophile Granulozyten aktiviert und an den Ort der Entzündung attrahiert. Weiterhin werden Monozyten und Makrophagen attrahiert.  CCL3 wirkt über die Bindung an die Rezeptoren CCR1 (s.u.CCL1), CCR4 und CCR5.  

CCL3 spielt bei bestimmten Fieberreaktionen eine initiierende Rolle. Das durch Lipopolysaccharide (LPS) induzierte Fieber ist einerseits Prostaglandin-abhängig, andererseits Prostaglandin-unabhängig. Bei den Prostaglandin-unabhängigen Fieberreaktionen spielen neben LPS-stimulierten Makrophagen, der Corticotropin-releasing factor (CRF), Endothelin-1 (ET-1), Interleukin-1 und CCL3 eine Rolle.

Die Expression von CCL3 induzierten Fieberreaktionen können nicht durch Cyclooxygenase-Hemmer supprimiert werden.

In diffuse großzelligen B Zell-Lymphomen (DLBCL) exprimieren "B cell receptor"-aktivierte B-Lymphozyten große Mengen an den Chemokinen CCL3- und CCL4. Die CCL3- und CCL4- Serumwerte können als Biomarker für die Prognose dieses Lymphoms dienen, da hohe Werte mit einer schlechten Prognose dieses Lymphoms einhergehen.

TNFalpha und Interleukin-1 modulieren die Expression von CCL3 in Nucleus-pulposus-Zellen. Die CCL3-CCR1-Chemokinachse spielt eine wichtige Rolle in der Attraktion von Makrophagen in problabierte Bandscheiben oder bei Osteomyelitisaralen.

1. Dapunt U et al. (2014) The macrophage inflammatory  proteins MIP1α (CCL3) and MIP2α (CXCL2) in implant-associated osteomyelitis: linking inflammation to bone degradation. Mediators Inflamm 2014:728619.
2. Soares DM et al. (2009) CCL3/MIP-1 alpha is not involved in the LPS-induced fever and its pyrogenic activity depends on CRF. Brain Res 1269:54-60.
3. Takahashi K et al. (2015) CCL3 and CCL4 are biomarkers for B cell receptor pathway activation and prognostic serum markers in diffuse large B cell lymphoma. Br J Haematol 171:726-735.
4. Wang J et al. (2013) Tumor necrosis factor α- and interleukin-1β-dependent induction of CCL3 expression by nucleus pulposus cells promotes macrophage migration through CCR1. Arthritis Rheum 65:832-842.