CCL18

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt.  Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich.

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander (s. Abb.), bei den CXC-Chemokinen sind sie  (CC = Akronym für Cystein-Cystein) durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Herein we show that CCL15 is processed in human synovial fluid by matrix metalloproteinases (MMPs) and serine proteases. werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale über Bindung an Chemokin-Rezeptoren via G-Proteine. Einige Chemokine wirken proinflammatorisch, andere wirken regulativ bei der Entstehung, der Homöostase und Proliferation von Geweben.

CCL18, auch als "C-C motif chemokine ligand 18" bezeichnet, ist ein kleines, humanes Zytokin das zu der CC Chemokinfamilie zugehörig ist. Das Chemokin besitzt sowohl antiinflammatorische als auch proinflammatorische und onkogen-proliferative Eigenschaften. Das kodierende CCL18  Gen ist beim Menschen auf dem Chromosom 17 lokalisiert und zeigt eine große molekulare Übereinstimmung mit dem CCL3-Gen.

CCL18 wird von zahlreichen v.a. Antigen-präsentierenden Immunzellen produziert (Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen). Die Interleukine-4, IL-10 und IL-13 (Zytokine der T-Helfer Typ 2 –Reaktivität) aktivieren, Interferon-gamma unterdrückt die Produktion des Zytokins. Weiterhin wird CCL18 durch Fibroblasten exprimiert was für die Wundheilung bedeutsam ist. CCL18 ist Ligand für die Rezeptoren PITPNM3, GPR30 und CCR8.  

Das Chemokin wirkt chemotaktisch auf naive und regulatorische T-Zellen (Treg) auf TH2-Zellen, auf B-Zellen, immunosuppressive und unreife dendritische Zellen und basophile Granulozyten. CCL18 attrahiert naive T-Zellen in Richtung dendritischer Zellen und aktiviert Makrophagen in Lymphknoten.

CCL18 wird phyiologisch mit signifikanter Konzentration v.a. in Lungen, Lymphknoten, Placenta, Knochenmark nachgewiesen. CCL18 spielt bei der Lungenfibrose und dem atopischen Ekzem eine Rolle.  

Weiterhin ist das Zytokin in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider aber auch septischer Arthritis signifikant erhöht; ebenso im  Urin bei  der lysosomalen Speicherkrankheit, dem Morbus Gaucher (E75.2), bei dem auf Grund eines Glukozerebrosidase-Mangels Glukozerebroside im Monozyten-Makrophagensystem angereichert werden.

CCL18 wird in zahlreichen malignen Tumoren hochreguliert. Die Tumor-induzierte CCL18-Expression ist z.T.(aber nicht durchgängig)  mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Nachweisbar waren hohe CCL18-Spiegel bei Magenkarziomen, Ovarialkarzinomen (nachweisbar in Aszites-Punktaten), Mammakarzinomen, kolorektalen Karzinomen (bei diesem Karzinom werden hohe CCL18 Spiegel mit einer günstigen Prognose assoziiert), Blasenkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen u.a.

Im  Mammakarzinom wird CCL18 von “Tumor-assoziierten Makrophagen – TAMs” gebildet und reguliert  zusammen mit VEGF Angiogenese und Tumorprogression. Inwieweit dies zu therapeutischen Ansätzen führen kann ist derzeit noch ungeklärt. 

1. Boot RG et al. (2006) CCL18: a urinary marker of Gaucher cell burden in Gaucher patients. J Inherit Metab Dis 29:564-571.
2. Hou X et al. (2016) CCL18 promotes the invasion and migration of gastric cancer cells via ERK1/2/NF-κB signaling pathway. Tumour Biol 37:641-651.
3. Lane D et al. (2016) CCL18 from ascites promotes ovarian cancer cell migration through proline-rich tyrosine kinase 2 signaling. Mol Cancer 15:58.
4. Lin Z et al. (2015)  CCL18/PITPNM3 enhances migration, invasion, and EMT through the NF-κB signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol 37:3461-3468.
5. Lin L et al. (2015) CCL18 from tumor-associated macrophages promotes angiogenesis in  breast cancer. Oncotarget 6:34758-3473.
6. Lopa S et al. (2015) Arthritic and non-arthritic synovial fluids modulate IL10 and IL1RA gene expression in differentially activated primary human monocytes. Osteoarthritis Cartilage 23:1853 1857.
7. Miyake M et al. (2013) Investigation of CCL18 and A1AT as potential urinary biomarkers for bladder cancer detection. BMC Urol 13:42.
8. Schutyser E et al. (2005) Involvement of CC chemokine ligand 18 (CCL18) in normal and pathological processes. J Leukoc Biol 78:14-26.
9. Tsicopoulos A et al. (2013)  Role of CCL18 in asthma and lung immunity. Clin Exp Allergy 43:716-722.
10. Yuan R et al. (2013) CCL18 as an independent favorable prognostic biomarker in patientswith colorectal cancer. J Surg Res 183:163-169.