siRNA-Therapeutika

Seit der revolutionären Entdeckung der RNA-Interferenz (RNAi) wurden bemerkenswerte Fortschritte im Verständnis und in der Nutzung des Gen-Silencing-Mechanismus erzielt, insbesondere im Bereich der small interfering RNA (siRNA)-Therapeutika (Hu B et al. 2019). Das Ziel für siRNA-Therapeutika  ist es ein anhaltendes, starkes und spezifisches Silencing für ein definiertes genetisches Ziel zu induzieren. Hierbei ist die therapeutische Sicherheit eine Hauptsorge. Während die „Off-Target-Wirkung“ von siRNA ein wichtiges Thema ist, das durch die Verbesserung des Wissens in diesem Bereich angegangen wird, ist die langfristige Sicherheit von siRNA noch nicht gesichert. So ergeben sich viele Herausforderungen, wie der schnelle Abbau, die schlechte zelluläre Aufnahme und Off-Target-Effekte, bewältigt werden, um diese Moleküle in die klinische Erprobung zu bringen (Wittrup A et al. 2015).

siRNA-Therapeutika haben zwanzig Jahre nach der Entdeckung der RNAi gute Chancen, in naher Zukunft als neue Medikamentenklasse in die klinische Versorgung aufgenommen zu werden (Hu B et al. 2019). Kleine interferierende RNAs (siRNAs) können verwendet werden, um spezifische Tumorgene auszuschalten  (Prinzip: schaltet man das Gen aus, so kann man den Krebs ausschalten)  die  schädliche oder abnormale Proteine induzieren  (Subhan MA et al. 2019).Trotz der enormen potenziellen Vorteile bleiben die größten Herausforderungen bei den meisten siRNA-Therapeutika unverändert - die sichere, effiziente und zielgerichtete Verabreichung der siRNA.

Hierbei ergibt sich das Haupthindernis für den Einsatz von siRNA-Therapien in der klinischen Praxis und zwar das Fehlen eines effektiven Delivery-Systems, das die siRNA vor dem Abbau durch Nuklease schützt, das sie zu der Tumorzelle transportiert und in das Zytoplasma der anvisierten Zelle freisetzt, ohne dabei unerwünschte Wirkungen zu erzeugen. Es werden somit besondere Carrier benötigt, die den siRNA s den Weg in die Zelle ermöglichen (Kanasty R et al. 2013). Fortschritte für eine gezielte Wirkstoffabgabe ergaben sich in der Verwendung verschiedener Nanopartikel. Dies betrifft Liposomen, polymeren Nanopartikeln, Dendrimeren, anorganischen Nanopartikeln, Exosomen und rote Blutkörperchen.

Eine kleinere Anzahl von klinischen Studien der Phase I ist inzwischen bei Patienten mit soliden Tumoren abgeschlossen. siRNA-Therapeutika haben mehrere deutliche Vorteile gegenüber herkömmlichen pharmazeutischen Medikamenten. Es ist relativ einfach, siRNA in großem Maßstab zu synthetisieren und herzustellen. Sie können somit als breites biologisches Werkzeug genutzt werden, mit dem fast alle Gene und deren schädliche oder abnormale Proteine potentiell unterdrückbar sind. In der Vergangenheit  erfolgte der Fortschritt der siRNA-Behandlung v.a. bei Indikationen, die durch lokale siRNA-Verabreichung therapierbar sind. Augen und Lunge sind vielversprechende Gewebe für die lokale Verabreichung von nackter siRNA. Dies gilt v.a. für ophthalmologische Fragestellungen , was sich in der hohen Anzahl von klinischen Studien in dieser Sparte widerspiegelt. So ist es nicht überraschend , dass die ersten zulassungsfähigen siRNA-Therapeutika  für die Ophthalmologie bestimmt sind.

1. Hu B et al. (2019) Clinical advances of siRNA therapeutics. J Gene Med 21:e3097.
2. Kanasty R et al. (2013) Delivery materials for siRNA therapeutics. Nat Mater 12:967-977.
3. Saw PE et al.(2020) siRNA therapeutics: a clinical reality. Sci China Life Sci 63:485-500.
4. Subhan MA et al. (2019) Efficient nanocarriers of siRNA therapeutics for cancer treatment. Transl Res 214:62-91.
5. Wittrup A et al. (2015) Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nat Rev Genet 16:543-552.