Die OXA-β-Lactamasen (OXA von oxacillinasen) gehörten zu den frühesten β-Lactamasen, die entdeckt wurden; Diese molekularen Klasse D β-Lactamasen waren jedoch ursprünglich relativ selten und immer Plasmid vermittelt. Sie hatten ein Substratprofil, das auf die Peniciline beschränkt war. Einige jedoch waren in der Lage, Resistenzen gegen Cephalosporine zu entwicklen. So entstanden in den 1980er Jahren Isolate von Acinetobacter baumannii, die gegen die Carbapeneme resistent waren, die sich durch Plasmid-codierte β-Lactamasen (OXA-23, OXA-40 und OXA-58) manifestierten. Sie wurden aufgrund ihrer Sequenzähnlichkeit mit früheren OXA-β-Lactamasen als OXA-Enzyme kategorisiert.
Es wurde bald festgestellt, dass jeder A. baumannii-Stamm eine chromosomal kodierte OXA-β-Lactamase (OXA-51-like) besaß, von denen einige Resistenzen gegen Carbapeneme besaßen. In ähnlicher Weise besaßen Acinetobacter-Arten, die eng mit A. baumannii verwandt waren, auch ihre eigenen chromosomal kodierten OXA-β-Lactamasen; einige konnten auf A. baumannii übertragen werden, und sie bildeten die Grundlage der übertragbaren Carbapenem Resistenz bei dieser Art. In einigen Fällen wurden die Carbapenem-resistenten OXA-β-Lactamasen (OXA-48) in die Enterobacteriaceae transferiert und wurden dort zu einer signifikanten Ursache für Carbapenemresistenz.