Orthomyxoviridae

Influenza-Epidemien sind im Laufe der Geschichte immer wieder aufgezeichnet worden. In gemäßigten Klimazonen treten die Epidemien typischerweise im Winter auf und verursachen eine erhebliche Morbidität in allen Altersgruppen. Sie sind während der letzten 100 Jahre nahezu jährlich aufgetreten. Die schlimmste Epidemie war die Pandemie von 1918, die weltweit etwa 20 Millionen Todesfälle und in den Vereinigten Staaten etwa 500.000 Todesfälle verursachte.

Die Familie der Orthomyxviridae bildet die Gattung Influenzavirus, die aus drei Arten besteht (InfluenzavirusA/B/C):

Influenzavirus A (höchste Pathogenität für den Menschen)

• Influenzavirus-A-Variante (H1N1) - Erreger der Spanischen Grippe (1918)
• Influenzavirus-A-Variante (H1N1) - Erreger der Schweinegrippe  (2009)
• Influenzavirus-A-Variante (H2N2) - Erreger der Asiatischen Grippe (1957)
• Influenzavirus-A-Variante (H3N2) - Erreger der Honkong-Grippe (2009)
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H5N1), hoch pathogenes aviäres Influenzavirus (HPAIV), zunehmend für Menschen pathogen.
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H7N2), niedrig pathogenes aviäres Influenzavirus (LPAIV)
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H7N3), niedrig pathogenes aviäres Influenzavirus (LPAIV)
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H7N7), hoch pathogenes aviäres Influenzavirus (HPAIV)
• (aviäres) Influenzavirus-A-Variante (H9N2), niedrig pathogenes aviäres Influenzavirus (LPAIV)

Influenzavirus B (unterscheidet sich klinisch nicht von Influenzavirus A)

Influenzavirus C (seltenes Auftreten)

Diese Viren verursachen die Influenza, eine akute Atemwegserkrankung mit ausgeprägten systemischen Symptomen. Als Komplikation kann sich eine Pneumonie entwickeln, die tödlich verlaufen kann, insbesondere bei älteren Menschen mit chronischen Grunderkrankungen. Viren vom Typ A verursachen periodisch auftretende weltweite Epidemien (Pandemien), die Spezies A und B verursachen wiederkehrende lokale Epidemien.

Struktur: Orthomyxviridae sind Viren mit negativsträngigem RNA-Genom. Sie sind kugelförmig und haben einen Durchmesser von 80 bis 120 nm, obwohl auch filamentöse Formen auftreten können. Das Antisense-RNA-Genom kommt in 8 einzelsträngigen Segmenten (gRNA) vor, die 10 Gene enthalten. Die Segmente sind mit dem Nukleoprotein (NP) zu einem Nukleokapsid mit helikaler Symmetrie komplexiert. Mit jedem Segment ist der Polymerasekomplex (PA, PB1, PB2) assoziiert, der für die Transkription und Replikation der Gensegemente zuständig ist. Das Nukleokapsid ist von einer Hülle umgeben (umhülltes Virus), die aus einer Lipiddoppelschicht besteht. Die innere Lipidschicht ist mit dem Matrixprotein M1 ausgekleidet. In der Hülle befindet sich ein weiteres Matrixprotein M2, das eine Kanalfunktion für Ionen (v.a. H+-Ionen) ausübt. Weiterhin finden sich in der Hülle Trimere des Hämagglutinins (HA), die zur Adsorption des Virus an seinen zellulären Rezeptor notwendig sind, sowie Tetramere des Enzyms Neuroaminidase (NA). NA können zelluläre Rezeptoren für das Virus zerstören, damit sich die von der Zelle knospenden Viruspartikel von ihrem zellulären Rezeptor lösen können. Da Influenzaviren umhüllt sind, werden sie leicht durch unpolare Lösungsmittel und durch oberflächenaktive Substanzen inaktiviert. Das Influenza-C-Virus ist weniger gut erforscht, aber es ist bekannt, dass es nur sieben RNA-Segmente und ein einziges Oberflächenglykoprotein enthält.

Klassifizierung und Antigentypen: Drei Antigene des Influenzavirus - das Nukleoprotein, das Hämagglutinin und die Neuraminidase - werden zur Klassifizierung verwendet. Das Nukleoprotein-Antigen ist stabil und wird zur Unterscheidung der drei Influenza-Virustypen verwendet. Die Nukleoprotein-Antigene der Influenza-Viren A, B und C weisen keine serologische Kreuzreaktivität auf. Die Hämagglutinin- und Neuraminidase-Antigene hingegen sind variabel. Gegen diese beiden Oberflächenantigene gerichtete Antikörper sind für die Immunität gegen die Infektion verantwortlich.

Vermehrung: Die Replikation des Orthomyxovirus dauert etwa 6 Stunden und tötet die Wirtszelle ab. Das Virus adsorbiert mit dem Hämagglutinin an N-Acteyl-Neuraminidase-tragende Rezeptoren von permissiven Zellen und wird durch Pinozytose in Endosomen aufgenommen. Die saure Umgebung des Endosoms bewirkt, dass die Virushülle mit der Plasmamembran des Endosoms verschmilzt, das Nukleokapsid entkleidet und in das Zytoplasma freigesetzt wird. Das Nukleokapsid kann nun in den Zellkern transportiert werden, wo das Genom durch virale Enzyme zu viraler mRNA umgeschrieben wird. Im Gegensatz zur Replikation anderer RNA-Viren erfolgt die Replikation des Orthomyxovirus im Zellkern. Sie ist von der Anwesenheit aktiver Wirtszell-DNA abhängig. Das Virus fängt Cap-Sequenzen von der naszierenden mRNA ab, die im Zellkern durch Transkription der Wirts-DNA entsteht, und hängt sie an seine eigene mRNA an. Diese Cap-Sequenzen ermöglichen den Transport der viralen mRNA in das Zytoplasma, wo sie von Wirtsribosomen translatiert wird. Das Nukleokapsid wird im Zellkern zusammengebaut. Die Virionen erhalten eine Hülle und durchlaufen eine Reifung, während sie durch die Wirtszellmembran knospen. Während der Knospung wird das Hämagglutinin der Virushülle durch Wirtsenzyme proteolytisch gespalten. Dieser Prozess ist notwendig, damit die freigesetzten Partikel infektiös sind. Neu synthetisierte Virionen haben Oberflächenglykoproteine, die N-Acetylneuraminsäure als Teil ihrer Kohlenhydratstruktur enthalten, und sind daher anfällig für die Selbstagglutination durch das Hämagglutinin. Eine Hauptfunktion der viralen Neuraminidase ist es, diese Reste zu entfernen.

Genetisches Reassortment: Da das Genom des Influenzavirus segmentiert ist, kann es zu einem genetischen Reassortment kommen, wenn eine Wirtszelle gleichzeitig mit Viren von zwei verschiedenen Elternstämmen infiziert wird. Wenn eine Zelle z. B. mit zwei Stämmen des Typ-A-Virus infiziert wird, enthalten einige der Nachkommen-Virionen eine Mischung von Genomsegmenten der beiden Stämme. Dieser Prozess des genetischen Reassortiments ist wahrscheinlich für das periodische Auftreten der neuen Typ-A-Stämme verantwortlich, die Influenza-Pandemien verursachen.

Übertragung: Das Influenzavirus wird von Mensch zu Mensch hauptsächlich in Tröpfchen übertragen, die durch Niesen und Husten freigesetzt werden. Ein Teil des eingeatmeten Virus landet im unteren Respirationstrakt, und der primäre Ort der Erkrankung ist der Tracheobronchialbaum, obwohl auch der Nasopharynx betroffen ist. Die Neuraminidase der Virushülle kann auf die N-Acetylneuraminsäurereste im Schleim einwirken und eine Verflüssigung bewirken. Im Zusammenspiel mit dem mukoziliären Transport kann dieser verflüssigte Schleim dazu beitragen, das Virus im Respirationstrakt zu verbreiten. Die Infektion der Schleimhautzellen führt zu einer Zellzerstörung und Abschuppung der oberflächlichen Schleimhaut. Das daraus resultierende Ödem und die mononukleäre Zellinfiltration der betroffenen Bereiche werden von Symptomen wie unproduktivem Husten, Halsschmerzen und Rhinorrhoe begleitet. Obwohl der Husten auffällig sein kann, sind die prominentesten Symptome der Influenza systemisch: Fieber, Muskelschmerzen und allgemeine Abgeschlagenheit. Eine Virämie ist selten, so dass diese systemischen Symptome nicht direkt durch das Virus verursacht werden. Zirkulierendes Interferon ist eine mögliche Ursache: Die Verabreichung von therapeutischem Interferon verursacht systemische Symptome, die denen der Influenza ähneln.

Pathogenese der Influenza: Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Ausmaß der virusinduzierten Zellzerstörung der wichtigste Faktor ist, der das Auftreten, die Schwere und die Dauer der klinischen Erkrankung bestimmt. Bei einem unkomplizierten Fall kann das Virus 3 bis 8 Tage lang aus Atemwegssekreten gewonnen werden. Spitzenmengen von 104 bis 107 infektiösen Einheiten/ml werden zum Zeitpunkt der maximalen Erkrankung nachgewiesen. Nach 1 bis 4 Tagen der Spitzenausscheidung beginnt der Titer im Einklang mit dem fortschreitenden Abklingen der Krankheit zu sinken. Gelegentlich - insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegender Herz- oder Lungenerkrankung - kann die Infektion die Alveolen extensiv befallen, was zu einer interstitiellen Pneumonie führt, manchmal mit einer ausgeprägten Ansammlung von Lungenblutungen und -ödemen. Eine rein virale Lungenentzündung dieses Typs ist eine schwere Erkrankung mit hoher Sterblichkeit. Die Virustiter in den Sekreten sind hoch und die Virusausscheidung ist langwierig. In den meisten Fällen wird die mit der Influenza assoziierte Pneumonie jedoch durch Bakterien verursacht, vor allem durch Pneumokokken, Staphylokokken und gramnegative Bakterien. Diese Bakterien können als „Trittbrettfahrer“ der viralen Infektion eindringen und die Krankheit verursachen.

Wirtsabwehr: Die Immunmechanismen, die für die Genesung von Influenza verantwortlich sind, sind nicht eindeutig geklärt. Wahrscheinlich wirken mehrere Mechanismen zusammen. Interferon erscheint in den Atemwegssekreten, kurz nachdem die Virustiter ihren Höchststand erreicht haben, und spielt möglicherweise eine Rolle bei der anschließenden Reduzierung der Virusausscheidung. Antikörper werden normalerweise erst später in der Genesung oder während der Rekonvaleszenz im Serum oder in den Sekreten nachgewiesen; dennoch scheinen lokale Antikörper für die endgültige Beseitigung des Virus aus den Sekreten verantwortlich zu sein. T-Zellen und die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität sind ebenfalls an der Beseitigung der Infektion beteiligt. Antikörper sind die primäre Abwehr bei der Immunität gegen eine Reinfektion. IgG-Antikörper, die in Sekreten der unteren Atemwege vorherrschen, scheinen die wichtigsten zu sein. Das IgG in diesen Sekreten stammt aus dem Serum, was die enge Korrelation zwischen Serum-Antikörpertiter und Resistenz gegen Influenza erklärt. IgA-Antikörper, die in den Sekreten der oberen Atemwege vorherrschen, sind weniger persistent als IgG, tragen aber ebenfalls zur Immunität bei.

Nur Antikörper, die gegen das Hämagglutinin gerichtet sind, sind in der Lage, eine Infektion zu verhindern. Ein ausreichender Titer von Anti-Hämagglutinin-Antikörpern verhindert eine Infektion. Niedrigere Titer von Anti-Hämagglutinin-Antikörpern vermindern den Schweregrad der Infektion. Anti-Hämagglutinin-Antikörper, die nach einer laufenden Infektion verabreicht werden, reduzieren die Anzahl der infektiösen Einheiten, die aus infizierten Zellen freigesetzt werden, vermutlich weil der zweiwertige Antikörper viele Virionen zu einer einzigen infektiösen Einheit aggregiert. Ein gegen die Neuraminidase gerichteter Antikörper reduziert ebenfalls die Anzahl der infektiösen Einheiten (und damit die Intensität der Erkrankung), vermutlich durch Beeinträchtigung der Wirkung der Neuraminidase gegen N-Acetylneuraminsäurereste in der Virionenhülle und dadurch Förderung der Virusaggregation. Ein gegen Nukleoprotein gerichteter Antikörper hat keinen Einfluss auf die Virusinfektiosität oder den Krankheitsverlauf. Die Immunität gegen einen Influenzavirusstamm hält über viele Jahre an. Wiederkehrende Influenza-Fälle werden vor allem durch antigenisch unterschiedliche Stämme verursacht.

Eine X-beliebige Gemeinde erlebt jedes Jahr eine Influenza-Epidemie. In den Anfangsphasen einer Epidemie treten Infektion und Krankheit vor allem bei Kindern im Schulalter auf, was sich in einem starken Anstieg der Fehlzeiten in der Schule, der Arztbesuche und der Einweisungen in Kinderkrankenhäuser zeigt. Die Kinder bringen das Virus mit nach Hause, wo sich Kinder im Vorschulalter und Erwachsene anstecken. Die Infektion und Erkrankung von Erwachsenen spiegelt sich in Fehlzeiten in der Industrie, Krankenhauseinweisungen von Erwachsenen und einem Anstieg der Sterblichkeit durch grippebedingte Lungenentzündung wider. Die Epidemie dauert in der Regel 3 bis 6 Wochen, obwohl das Virus in der Gemeinschaft für eine variable Anzahl von Wochen vor und nach der Epidemie vorhanden ist. Die höchsten Erkrankungsraten während Typ-A-Epidemien treten bei Kindern im Alter von 5 bis 9 Jahren auf, obwohl die Rate auch bei Kindern im Vorschulalter und bei Erwachsenen hoch ist. Influenza-B-Epidemien weisen ein ähnliches Muster auf, mit der Ausnahme, dass die Anfallsraten bei Vorschulkindern und Erwachsenen in der Regel niedriger sind und die Epidemie möglicherweise keinen Anstieg der Sterblichkeit über die erwartete Zahl der Todesfälle hinaus verursacht ("Übersterblichkeit").

Obwohl die Influenza-Virustypen A und B (und wahrscheinlich auch C) jeden Winter Krankheiten verursachen, wird eine Epidemie in der Regel nur von einer Variante ausgelöst. Die Konstellation der Faktoren, die eine Epidemie auslösen, ist nicht vollständig bekannt, aber der wichtigste ist eine Bevölkerung, die für die zirkulierenden Stämme empfänglich ist. Influenza kann trotz der Entwicklung einer Immunität immer wieder auftreten, weil die Viren vom Typ A und B ihre Oberflächenantigene verändern und so Stämme erzeugen, die der bestehenden Immunität entgehen. Es tauchen ständig Influenzastämme auf, für die ein Teil oder die gesamte menschliche Bevölkerung empfänglich ist.

Zwei unterschiedliche Mechanismen der Antigenveränderung sind für die Entstehung der Stämme verantwortlich, die diese Epidemien verursachen.

Eine größere Veränderung eines oder beider Oberflächenantigene - eine Veränderung, die ein Antigen hervorbringt, das keine serologische Verwandtschaft mit dem Antigen der zu diesem Zeitpunkt vorherrschenden Stämme aufweist - wird als Antigenshift bezeichnet. Veränderungen dieses Ausmaßes wurden nur beim Typ-A-Virus nachgewiesen und führen zu den Stämmen, die für Influenza-Pandemien verantwortlich sind. Wiederholte kleinere Antigenveränderungen hingegen, die Stämme erzeugen, die eine gewisse serologische Verwandtschaft mit dem aktuell vorherrschenden Stamm beibehalten, werden als Antigendrift bezeichnet. Der Antigendrift tritt sowohl bei Influenzaviren vom Typ A als auch vom Typ B auf und ist für die Stämme verantwortlich, die jährliche Influenza-Epidemien verursachen. Wenn Personen erneut mit Driftviren infiziert werden, sind die Serumantikörperantworten auf die Oberflächenantigene, die mit früheren Stämmen, denen die Person ausgesetzt war, gemeinsam sind, häufig stärker und von größerer Avidität als die Antworten auf die neuen Antigene. Dieses Phänomen, das als "ursprüngliche antigene Sünde" bezeichnet wurde, ist manchmal bei der serologischen Diagnose nützlich.

Der Antigendrift stellt eine Selektion für natürlich vorkommende Varianten unter dem Druck der Populationsimmunität dar. Die völlig neuartigen Antigene, die beim Antigenshift auftreten, werden dagegen durch Gen-Reassortment erworben. Der Spender der neuen Antigene ist wahrscheinlich ein tierisches Influenzavirus. Typ-A-Viren wurden bei Schweinen, Pferden und Vögeln identifiziert, und es wurden tierische Influenzaviren beschrieben, die Antigene besitzen, die mit denen menschlicher Viren eng verwandt sind. Es sind vierzehn verschiedene Hämagglutinin- und neun Neuraminidase-Antigene bekannt. Da bei der kontinuierlichen Überwachung von tierischen Influenzaviren in den letzten Jahren keine neuen Antigene entdeckt wurden, stellen diese möglicherweise die gesamte Vielfalt der wichtigsten Influenzavirus-Oberflächenantigene (Subtypen) dar.

Das klassische Influenza-Syndrom ist eine variabel verlaufende, fieberhafte Erkrankung mit plötzlichem Beginn, gekennzeichnet durch Tracheitis, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Unwohlsein, Myalgien, Anorexie. Das Fieber steigt schnell auf 38,3 bis 40,0 °C an, und es treten respiratorische Symptome auf. Charakteristisch ist ein unproduktiver Husten. Rhinorrhoe und nasale Obstruktion sind häufig. Das Influenza-Syndrom ist bei Kindern eher selten und wird bei Säuglingen nicht beobachtet. Die respiratorischen und systemischen Symptome der Influenza dauern im Allgemeinen 1 bis 5 Tage.

Die Diagnose einer Influenza wird durch das klinische Bild von plötzlich auftretendem Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, ausgeprägten Muskelschmerzen, Halsschmerzen, unproduktivem Husten und Schnupfen gestellt. Wenn ein grippeähnliches Syndrom im Winter bei einem Erwachsenen auftritt (die Ätiologie von Erkrankungen dieser Art ist bei Kindern komplexer), ist ein Influenzavirus die wahrscheinliche Ursache. Wenn eine Epidemie von fieberhaften Atemwegserkrankungen in der Gemeinde bekannt ist, ist die Diagnose noch wahrscheinlicher. Die definitive Diagnose beruht jedoch auf dem Nachweis entweder des Virus oder eines signifikanten Anstiegs des Antikörpertiters zwischen den Seren der Akutphase und der Rekonvaleszenzphase.

Inaktivierte Influenzavirus-Impfstoffe werden seit etwa 40 Jahren zur Vorbeugung der Influenza eingesetzt. Die Viren für den Impfstoff werden in Hühnerembryonen gezüchtet, mit Formalin inaktiviert, bis zu einem gewissen Grad gereinigt und auf eine Dosierung eingestellt, von der bekannt ist, dass sie bei den meisten Menschen eine Antikörperreaktion auslöst. Ein bestimmter Impfstoff enthält die Stämme der Virustypen A und B, von denen man annimmt, dass sie im folgenden Winter am ehesten Epidemien auslösen werden. Der Impfstoff wird im Herbst parenteral verabreicht; je nach Immunitätserfahrung der Bevölkerung mit verwandten Antigenen sind eine oder zwei Dosen erforderlich. Der Schutz vor Krankheit variiert von 50 bis 90 Prozent in der Zivilbevölkerung und von 70 bis 90 Prozent in der Militärbevölkerung. Lokale und systemische Reaktionen auf den Impfstoff sind gering und treten in den ersten ein bis zwei Tagen nach der Impfung auf. Während der landesweiten Schweinegrippe-Impfung 1976 in den Vereinigten Staaten ging ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Guillain-Barre-Syndroms mit der Impfung einher; dieser Zusammenhang wurde jedoch seitdem nicht mehr festgestellt. Die jährliche Anwendung eines inaktivierten Influenzavirus-Impfstoffs wird derzeit in den USA für Personen mit einem erhöhten Risiko, an einer Lungenentzündung zu erkranken, und für deren nahe Angehörige empfohlen. Attenuierte Lebendimpfstoffe werden als Alternativen zum inaktivierten Impfstoff entwickelt.

Die synthetischen Medikamente Amantadin und Rimantadin-Hydrochlorid verhindern wirksam die Infektion und Erkrankung durch Viren des Typs A, aber nicht durch Viren des Typs B. Die Medikamente stören die Virusenthüllung und den Virustransport, indem sie den Transmembran-Ionenkanal M2 blockieren. Die Medikamente verhindern etwa 50 Prozent der Infektionen und etwa 67 Prozent der Erkrankungen unter natürlichen Bedingungen. Wenn sie über 10 Tage an Haushaltskontakte einer Person mit Influenza verabreicht werden, schützen die Medikamente bis zu 80 Prozent der Personen vor einer Erkrankung. Die Nebenwirkungen sind bei Amantadin stärker und vor allem auf das zentrale Nervensystem beschränkt.

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