VRE

VRE ist das Akronym für Vancomycin-resistenten Enterokokken. Vancomycin-resistente Enterokokken rekrutieren sich in erster Linie aus dem zunehmenden Reservoir von E. faecium-Isolaten. Sie sind meist gegen alle Glykopeptide resistent; insofern werden sie auch als Glykopeptid-resistente Enterokokken oder GRE bezeichnet. E. gallinarum und E. casseliflavus besitzen eine intrinsische Vancomycinresistenz. Sie sind nur wenig virulent und werden i.A. nicht den nosokomialen VRE zugerechnet.

Enterokokken gelten als „opportunistische Infektionserreger“, die nur unter bestimmten Bedingungen eine Infektion auslösen. So sind von VRE-Infektionen sind vor allem multimorbide Patienten betroffen, die meist umfangreich mit Antibiotika vortherapiert wurden, typischerweise Patienten nach Organtransplantation, hämatologisch-onkologische Patienten, Dialysepatienten und Patienten mit längerem Aufenthalt auf einer Intensivstation. Häufige Infektionen sind Blutstrominfektionen, Katheter-assoziierte Infektionen und intraabdominelle Infektionen. Meistens geht eine (Darm-)Besiedlung mit VRE einer invasiven Infektion voraus (McDermott H et al. 2018; Chen H et al. 2013). Durch eine Vielzahl weiterer Antibiotikaresistenzen sind die Therapiemöglichkeiten bei Infektionen mit VRE stark eingeschränkt. Sie sind daher ein gefürchteter nosokomialer Problemkeim.

Unterschieden werden zwei Resistenztypen:

• Van-A (Resistenz gegen Vancomycin und gegen Teicoplanin) und
• Van-B (Resistenz gegen Vancomycin, in vitro Empfindlichkeit gegen Teicoplanin).

Die Glykopeptid-Resistenz bei Enterokokken ist in den sogenannten Van-Genen kodiert. Dabei handelt es sich um Gen-Cluster, die jeweils für mehrere Proteine kodieren. Bislang sind insgesamt 9 verschiedene Van-Gen-Cluster bekannt. Sie sind teilweise speziesspezifisch, entweder plasmid- oder genomkodiert und unterscheiden sich auch hinsichtlich ihrer Vancomycin- bzw. Teicoplanin-Resistenz. 

Vancomycin und Teicoplanin wirken bakterizid indem sie sich an das freie C-terminale Ende der Peptidseitenkette der Bakterien anlagern und so die enzymatische Quervernetzung des Peptidoglykans verhindern. Dadurch vermindert sich die osmotische Resistenz des Bakteriums und es kommt zur Zelllyse. Vancomycin-resistenten Enterokokken gelingt es jedoch durch Veränderung der Zielstruktur, die Bindung der Glykopetid-Antibiotika zu erschweren. Durch diese Modifikation wird die Affinität des Vancomycins gegenüber der Zielstruktur um den Faktor 1.000 verringert.

Aktuell liegt die Vancomycin-Resistenzrate von Enterococcus faecium in Deutschland bei ca. 10% und ist leicht rückläufig. In den Beneluxländern liegt sie bei 1% in Griechenland und Spanien  bei 30%.

Grundsätzlich ist die Anfertigung eines Antibiogramms mittels Agardiffusionstest bei Enterokokken möglich. Gerade aber eine fragliche Vancomycin-Resistenz sollte besser durch einen Mikrodilutionstest abgeklärt werden, da so die minimale Hemmkonzentration bestimmt werden kann.

2010 wurden von der EUCAST folgende minimale Hemmkonzentrationen als Grenzwerte für Glykopeptid-Resistenz bei Enterokokken festgelegt.

• Vancomycin: sensibel ≤ 4 mg/l; resistent > 4 mg/l
• Teicoplanin: sensibel ≤ 2 mg/l; resistent > 2 mg/l

VRE sind grundsätzlich schwierig zu behandeln. Der alleinige Trägerstatus ist keine Indikation zur Therapie und lässt sich antibiotisch auch kaum beeinflussen. Ebenso unklar ist, ob eine invasive VRE-Infektion zu einer erhöhten Mortalität führt. Die entsprechende Datenlage hierzu ist widersprüchlich (DiazGranados CA et al. 2005; Cho SY et al. 2013). Generell handelt es sich bei Enterokokken jedoch um Erreger mit nur geringer Pathogenität im Vergleich zu Staphylococcus aureus oder den meisten gramnegativen Bakterien. Um klinisch bedeutsam zu sein, muss in der Regel bereits eine schwere Grunderkrankung vorliegen, die für die Prognose des Patienten entscheidend ist.

Screening-Programme: Zunehmend häufiger werden Screening-Programme für Risikopatienten eingeführt, die zum Beispiel eine Stuhluntersuchung auf VRE bei Aufnahme vorschreiben und bei positivem Befund entsprechende Hygienemaßnahmen nach sich ziehen. Da in solchen Risikopopulationen (z. B. hämatologisch-onkologische Patienten) Kolonisierungsraten um 10 % beschrieben sind, haben diese Maßnahmen enorme pflegerische und finanzielle Auswirkungen. Der Nutzen ist umstritten (Huang SS et al. 2013). Dazu kommen negative psychologische Auswirkungen und eine nicht zu unterschätzende Stigmatisierung der VRE-Patienten.

Weist VRE, wie es häufig der Fall ist, gleichzeitig eine Ampicillin-Resistenz auf, so gilt Linezolid als Mittel der Wahl. Das etwas ältere Quinupristin-Dalfopristin bietet keinen Vorteil. Es wirkt nicht gegen E. faecalis. Umgekehrt wirkt Daptomycin besser gegen E. faecalis und nur schwächer gegen E. faecium. Beschrieben ist die Kombination von Daptomycin mit Tigecyclin bei einer Endokarditis mit einem Linezolin-resistenten VRE.

Nach Antibiogramm kommen häufiger auch Tetracycline, Erythromycin und Fluorchinolone in Betracht, ebenso Cotrimoxazol. Letzteres sollte bei Enterokokkeninfektionen nicht eingesetzt werden (Huggett S et al. 2018)  

VRE können nicht nur im Darm, sondern auch auf der Haut und den Händen der Patienten (und des medizinischen Personals) und in der Umgebung des Patienten dauerhaft überleben. Daher können sie in Risikobereichen leicht von Patient-zu-Patient übertragen werden. Besonders hoch ist dieses Risiko, bei Patienten mit Diarrhoe. Insofern ist eine penible Basishygiene von eminenter Bedeutung.

In Europa stellen landwirtschaftliche Nutztiere, sowie nicht hospitalisierte, gesunde Menschen ein bedeutendes Reservoir für VRE dar. Dieser Umstand lässt sich durch den massiven Einsatz von Avoparcin in der Tiermast erklären. Der Einsatz von Avoparcin in der Tiermast ist in der europäischen Union verboten. Insofern sind auch die Prävalenzraten von VRE rückläufig.

1. Chen H et al. (2013) Linezolid-resistant clinical isolates of enterococci and Staphylococcus cohnii from a multicentre study in China: molecular epidemiology and resistance mechanisms. Int J Antimicrob Agents 42: 317–321
2. Cho SY et al. (2013) Impact of vancomycin resistance on mortality in neutropenic patients with enterococcal bloodstream infection: a retrospective study. BMC Infect Dis 13: 504
3. DiazGranados CA et al. (2005) Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005; 41: 327–333
4. Huang SS et al. (2013)Targeted versus universal decolonization to prevent ICU infection. N Engl J Med 368: 2255–2265
5. Huggett S et al. (2018) Antibiotika Fibel 2018/2019. Asklepios, Medizinisch wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. S.51-52Merkblatt VRE (Download)
6. McDermott H et al. (2018) Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE) in The Intensive Care Unit in a Nonoutbreak Setting: Identification of Poten-tial Reservoirs and Epidemiological Associations Between Patient and Environmental VRE. Infect Control Hosp Epidemiol 39: 40–45
7. Rosko AE et al. (2014) Vancomycin-resistant enterococci infection: not just for the transplanted. Leuk Lymphoma 55: 1320–3125