Variables Immundefektsyndrom 8 mit Autoimmunität und Mutationen im LRBA-Gen D81.4

Das variable Immundefektsyndrom 8 mit Autoimmunität und Mutation im LRBA-Gen ist eine phänotypisch heterogene, autosomal rezessiv vererbte Störung der Immunregulation. Sie ist assoziiert mit Mutationen im LRBA-Gen das auf Chromsom 4q31.3 lokalisiert ist.

Bei den Betroffenen treten in der frühen Kindheit immer wiederkehrende Infektionen auf, insbesondere Atemwegsinfektionen, und sie entwickeln variable Autoimmunerkrankungen, darunter idiopathische thrombozytopenische Purpura, autoimmune hämolytische Anämie und entzündliche Darmerkrankungen. Seltener sind inflammatorische Exantheme (Zusammenfassung von Lopez-Herrera et al. 2012; Alangari et al. 2012).

Die immunologischen Befunde sind variabel; möglich sind verminderte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie, verminderte CD4+ T-regulatorischen (Treg-) Zellen (Charbonnier et al. 2015).

Lopez-Herrera et al. (2012) berichteten über fünf Patienten aus vier nicht verwandten blutsverwandten Familien, bei denen im frühen Kindesalter eine humorale Immunschwäche und Autoimmunität auftrat. Bei 2 Geschwister wurde im Säuglingsalter eine idiopathische thrombozytopenischer Purpura (ITP) diagnostiziert, weiterhin rezidivierende Atemwegsinfektionen sowie Otitis media. Beide entwickelten eine chronische Lungenerkrankung und Bronchiektasen. Die Laboruntersuchungen ergaben niedrige Immunglobulinwerte, die auf eine CVID-Diagnose hindeuteten. Ein sizilianischer Junge stellte sich im Alter von 12 Jahren mit rezidivierenden Warzen und perinealem Molluscum contagiosum vor. Später entwickelte er rekurrierende schwere Atemwegsinfektionen mit interstitieller Pneumonitis und Bronchiektasen, idiopathische thrombozytopenischer Purpura , autoimmune hämolytische Anämie, atrophische Gastritis aufgrund von Autoantikörpern gegen den Intrinsic Factor, einen submaxillären Abszess und Kolitis. Laboruntersuchungen ergaben einen niedrigen IgG- und vollständigen IgA-Mangel bei normaler Neutrophilenzahl. Biopsien der hilären und mediastinalen Lymphknoten zeigten eine lymphoide follikuläre Hyperplasie mit Fehlen der follikulären Mantelzone. Außerdem entwickelte er einen Hirntumor im rechten Temporallappen, der sich als granulomatöse Infiltration mit T-Zellen, Plasmazellen und Makrophagen, aber nur wenigen B-Zellen erwies. Eine weitere  mit 19 Jahren verstorbene Patientin litt an rezidivierenden Durchfällen, rezidivierenden Infektionen der oberen Atemwege, Hypothyreose, Myasthenia gravis und allergischer Dermatitis.

Alangari et al. (2012) berichteten über 5 Patienten mit einer vererbten Störung der Immunregulation. Ein Zweig der Familie umfasste 3 Schwestern im Alter von 15 bis 22 Jahren. Zwei der Schwestern stellten sich in den ersten Lebensjahren mit chronischem, nicht blutigem Durchfall vor, während die dritte Schwester seit ihrem vierten Lebensjahr an wiederkehrenden Atemwegsinfektionen litt und im Alter von 18 Jahren Durchfall entwickelte. Dickdarm-Biopsien von 2 Patienten zeigten eine Entzündung der Schleimhaut und eine lymphozytäre Infiltration, und die Duodenal-Biopsie von 1 Patienten zeigte eine Zottenatrophie. Eine Schwester entwickelte eine autoimmune Thrombozytopenie und eine autoimmune hämolytische Anämie. Lab: niedrige IgA- und IgG-Werte im Serum bei normaler Anzahl von T- und NK-Zellen, aber deutlich verringerten proliferativen T-Zell-Reaktionen. Zwei der Schwestern hatten eine verminderte Anzahl von B-Zellen.

Zwei Geschwister aus dem anderen Zweig der Familie stellten sich mit chronischem Durchfall in der Kindheit vor. Duodenalbiopsien zeigten Zottenatrophie und lymphozytäre Infiltration. Ein Patient entwickelte eine Panzytopenie, die auf IVIG und Steroide ansprach; er hatte auch eine durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) induzierte lymphoproliferative Erkrankung. Keines der Geschwister hatte eine Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen, und die immunologische Untersuchung ergab normale Ig-Werte, normale B-, T- und NK-Zellen, normale proliferative Reaktionen der T-Zellen und eine normale Antikörperproduktion als Reaktion auf eine Impfung.  

1. Alangari A et al. (2012) LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation in a family with inflammatory bowel disease and combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immun 130: 481-488.
2. Burns SO et al. (2012) LRBA gene deletion in a patient presenting with autoimmunity without hypogammaglobulinemia. (Letter) J Allergy Clin Immun 130: 1428-1432.
3. Charbonnier  L-M et al. (2015) Regulatory T-cell deficiency and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of-function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immun 135: 217-227.
4. Lo B et al. (2015) Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science 349: 436-440.
5. Lopez-Herrera G et al. (2012) Deleterious mutations in LRBA are associated with a syndrome of immune deficiency and autoimmunity. Am J Hum Genet 90: 986-1001.
6. Rizvi FS et al. (2020) Autoimmunity in common variable immunodeficiency: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Clin Immunol 16:1227-1235.
7. Xiao X et al. (2014) Common variable immunodeficiency and autoimmunity--an inconvenient truth. Autoimmun Rev 13:858-864.