TRPV6

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.

Das transiente Rezeptorpotentialkanal-Unterfamilien - Vanilloid -Mitglied 6 (TRPV6)  ist ein kalziumpermeabler Kanal (Peng et al. 2000)  der an Neurotransmission, Muskelkontraktion und Exozytose beteiligt ist, indem er Kalzium als intrazellulärer Second Messenger aus der Nahrung „bereitstellt“. Je nach Gewebe kann der transzelluläre Kalziumtransport durch Vitamin D, Nebenschilddrüsenhormon (PTH) oder Calcitonin reguliert werden. Hierdurch wird der Bedarf des Körpers an Ca(2+) unter verschiedenen physiologischen Bedingungen wie Ca(2+)-arme Ernährung, Schwangerschaft, Stillzeit, Bewegung und Alterung, sowie durch pathologische und therapeutische Bedingungen gesteuert.

Das kodierende TRPV6-Gen ist auf dem Chromosom 7q33-q34 lokalisiert. Mutationen im TRPV6-Gen führen zu dem Krankheitsbild des transienten neonatalen Hyperparathyreoidismus (HRPTTN; OMIM: 618188 - Suzuki et al. 2018).

Mittels Screeningmethoden konnte TRPV6 in verschiedenen Organen wie Dünndarm, Bauchspeicheldrüse und einer Darmkrebszelllinie mit geringerer Expression in Niere und Dünndarm (Peng et al. 2000, Barley et al. 2001, Peng 2011).

Wissenbach et al. (2001) klonierten und charakterisierten TRPV6 (CATL) in Trophoblasten und Syncytiotrophoblasten normaler Plazenta.

TRPV6-Transkripte konnten in gesundem Prostatagewebe und benigner Prostatahyperplasie nicht nachgewiesen werden, jedoch in hohen Konzentrationen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs, bei Prostatametastasen und bei rezidivierendem androgenunempfindlichem Prostata-Adenokarzinom  und weiteren Karzinomarten (Peng et al. 2001, Stewart JM 2020). Hierbei könnten sich neue Therapieansätze ergeben. 

TRPV6 scheint für die Ätiopathogenese des Diabetes mellitus eine Rolle zu spielen. So konnte bei diabetischen Ratten ein signifikanter Anstieg der Messenger-RNA-Expression von TRPV5, TRPV6, TRPM6 sowie von Calbindin-D28k nachgewiesen werden (Lee CT et al. 2006).

Unter der Bezeichnung „TRP-Kanäle“ = transient receptor potential channels, wird eine große Familie zellulärer Ionenkanälen zusammengefasst. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

Einige TRP-Kanäle werden durch Moleküle aktiviert, die in Gewürzen wie Knoblauch (Allicin), Chili-Pfeffer (Capsaicin), Wasabi (Allylisothiocyanat) enthalten sind. Andere werden durch Menthol, Kampfer, Pfefferminze und Kühlmittel aktiviert. Wieder andere werden durch Moleküle aktiviert, die in Cannabis gefunden werden (d. h. THC, CBD und CBN). Einige wirken als Sensoren für osmotischen Druck, Volumen, Dehnung und Vibration.  TRP-Kanalopathien entstehen durch Mutationen in Genen, die TRP-Kanäle kodieren. Unter dieser Bezeichnung werden mehrere Erbkrankheiten beim Menschen (sog. "TRP-Kanalopathien") zusammengefasst, die das Herz-Kreislauf-, Nieren-, Skelett-, Nervensystem und endokrinologische Organe betreffen (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle sind auch vielversprechende Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. So zeigen eine Reihe potenter niedermolekularer TRPV1-Kanalantagonisten (vereinzelt auch TRPM8-Antagonisten) inzwischen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen.  (Moran MM et al. 2018)

TRPV6 kommt in Säugetieren, Vögeln und Fischen vor, während TRPV5 nur in Säugetieren vorkommt. In menschlichen und anderen Säugetiergenomen zeigen TRPV5 und TRPV6 eine vollständige Erhaltung der Exon-Größe in der kodierenden Region und liegen nebeneinander. TRPV5 scheint durch Duplikation von TRPV6 während der Evolution von Säugetieren aus Reptilien entstanden zu sein. Im Vergleich zu anderen Populationen weist TRPV6 in afrikanischen Populationen hohe Werte an SNPs auf, was darauf hinweist, dass TRPV6 während oder nach der Migration des Menschen aus Afrika unter selektivem Druck stand.

1. Barley NF et al.(2001) Epithelial calcium transporter expression in human duodenum. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol 280: G285-G290
2. Michalick L et al. (2020) TRPV4-A Missing Link Between Mechanosensation and
3. Immunity. Front Immunol 11:413.
4. Moran MM et al. (2018) Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain: current state of the field. Br J Pharmacol 175:2185-2203.
5. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
6. Peng JB et al. (2001) Structural conservation of the genes encoding CaT1, CaT2, and related cation channels. Genomics 76: 99-109
7. Peng JB et al. (2000) Human calcium transport protein CaT1. Biochem Biophys Res Commun 278: 326-332
8. Peng JB et al. (2001) CaT1 expression correlates with tumor grade in prostate cancer. Biochem. Biophys Res Commun 282: 729-734
9. Peng JB (2011) RPV5 and TRPV6 in transcellular Ca(2+) transport: regulation, gene duplication, and polymorphisms in African populations. Adv Exp Med Biol 704: 239-275
10. Stewart JM (2020) TRPV6 as A Target for Cancer Therapy. J Cancer 11:374-387.
11. Suzuki M et al. (2002) A single amino acid mutation results in a rapid inactivation of epithelial calcium channels. Biochem Biophys Res Commun 291: 278-285
12. Suzuki Y et al. (2018) TRPV6 variants interfere with maternal-fetal calcium transport through the placenta and cause transient neonatal hyperparathyroidism. Am J Hum Genet 102: 1104-1114
13. Wang Y et al. (2017) Targeting Transient Receptor Potential Canonical Channels for Diseases of the Nervous System. Curr Drug Targets.18:1460-1465.
14. Wissenbach U et al. (2001) Expression of CaT-like, a novel calcium-selective channel, correlates with the malignancy of prostate cancer. J Biol Chem 276: 19461-19468