TRPV4

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.

Unter der Bezeichnung „TRP-Kanäle“ = transient receptor potential channels, wird eine große Familie zellulärer Ionenkanälen zusammengefasst. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Licht.

TRP-Kanalopathien entstehen durch Mutationen in Genen, die TRP-Kanäle kodieren. Unter dieser Bezeichnung werden mehrere Erbkrankheiten beim Menschen zusammengefasst, die das Herz-Kreislauf-, Nieren-, Skelett- und Nervensystem betreffen (Kaneko Y et al. 2014; Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle sind auch vielversprechende Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. So zeigen eine Reihe potenter niedermolekularer TRPV1-Kanalantagonisten (vereinzelt auch TRPM8-Antagonisten) inzwischen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen.  (Moran MM et al. 2018)

TRPV4 ist neben TRP V3 der 2. Wärmekanal. TRP V4 weist eine etwa 50%igen Sequenzidentität zu TRP V1 auf. Ein hypotones Medium führt zur Aktivierung des Kanals.

Umgekehrt wird er durch steigende Osmolarität inhibiert. Eine plötzliche Temperaturänderung kann den Kanal auch unabhängig von der Osmolarität aktivieren. Eine anhaltende Temperatur von > 43° resultiert in einer abnehmenden Amplitude des Stromes auch bei steigender Temperatur. Im Gegensatz zu TRP V3 zeigt TRP V4 nach wiederholten Hitzestimuli keine erhöhte Stromantwort. 

Das transiente Rezeptorpotentialkanal-Unterfamilie V-Mitglied 4 (TRPV4) ist ein polymodaler, nicht selektiver, Calcium-permeabler Kationenkanal, der sowohl durch endogene als auch durch exogene Stimuli aktiviert wird. Sowohl neuronale als auch nichtneuronale Zellen exprimieren funktionelles TRPV4, das auf eine Vielzahl von biochemischen und biomechanischen Stimuli reagiert (Dutta B et al. (2019).  Neuere Erkenntnisse deuten daraufhin, dass TRPV4 eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von pathologischen Veränderungen spielt, so bei fibrotischen Umbauprozessen des Organismus (Myokardfibrose, Mukoviszidose, Lungenfibrose, Leberfibrose und Pankreasfibrose). Offenbar fungiert TRPV4 als Regulator für das Fortschreiten der Fibrose (Zhan L et al. 2017). Diese Erkenntnisse könnten ein Potenzial für neue therapeutische Ansätze sein. Weitere Untersuchungen belegen dass TRP V4 eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der pulmonalen Hypertonie (PH) spielt. Weiterhin auch beim akutem Atemnotsyndrom ARDS (Scheraga RG et al. 2020)

Bei der pulmonalen Hypertonie führt die TRPV4-Aktivierung bei Adventitiafibroblasten (PAF) zu einer vermehrten Expression der extrazellulären Matrixproteinsynthese(Kollagen Typ I und Fibronektin - Cussac LA et al. 2019).  Neuere Erkenntnisse haben unser Verständnis für die Rolle von TRPV4 für die Aktivität von  Makrophagen bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen erweitert. So bei der Phagozytose, bei Fremdkörperreaktionen (Dutta B et al. 2019).

Tierexperimentell ist nachweisbar, dass die Deletion von TRPV4 in Makrophagen den allergischen und nichtallergischen Juckreiz unterdrückt (Dutta B et al. 2019).

Bei TRPV4-Knockout-Mäusen weist der TRPV4-Antagonismus ein therapeutisches Potenzial bei Ödemen und  Schmerzen aus. Weiterhin auch bei entzündlichen Magen-Darm- und Lungenerkrankungen (Grace MS et al. 2017).

Bemerkenswert ist die Expression von TRP V3 und TRPV4 in Hautzellen. Zwar tragen Keratinozyten zur Hyperalgesie durch die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren nach einer Verletzung bei, ihre direkte Rolle bei der Thermosensation ist jedoch unklar.

1. Cussac LA et al. (2019)  TRPV4 channel mediates adventitial fibroblast activation and adventitial remodeling in pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 318:L135-L146.
2. Dutta B et al. (2019) Role of macrophage TRPV4 in inflammation. Lab Invest 100:178-185.
3. Grace MS et al. (2017) Modulation of the TRPV4 ion channel as a therapeutic target for disease. Pharmacol Ther 177:9-22.
4. Michalick L et al. (2020) TRPV4-A Missing Link Between Mechanosensation and Immunity. Front Immunol 11:413.
5. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
6. Scheraga RG et al. (2020) The Role of TRPV4 in Regulating Innate Immune Cell Function in Lung Inflammation. Front Immunol 11:1211.
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8. Vogt-Eisele AK et al. (2007)  Monoterpenoid agonists of TRPV3. Br J Pharmacol 151:530-540.
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