TRPM2

TRPM2 ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied 2“. TRPM2 ist ein Protein, das beim Menschen durch das TRPM2-Gen auf Chromosom 21q22.3 kodiert wird. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein nicht-selektiver, kalziumdurchlässiger Kationenkanal. Es gehört zur Superfamilie der Ionenkanäle mit transientem Rezeptorpotenzial (TRP). Der engste Verwandte ist der kälte- und mentholaktivierte TRPM8-Ionenkanal. TRPM2 ist zwar nicht kälteempfindlich, wird aber durch Wärme aktiviert.

Unter der Bezeichnung „TRP-Kanäle“ = transient receptor potential channels, wird eine große Familie zellulärer Ionenkanälen zusammengefasst. Bisher wurden bei Säugetieren 28 Trp-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen aus indem sie nach ihrer Aktivierung für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle verantwortlich sind. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige rezeptive Rolle bei der Verarbeitung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami), weiterhin bei der Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerz-, Wärme-, Hitze-, Kälte-, Druck- oder Lichtimpulsen. So wird beispielsweise angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Einige TRP-Kanäle werden durch Moleküle aktiviert, die in alltäglich vorkommenden Gewürzen wie Knoblauch (Allicin), Chili-Pfeffer (Capsaicin), Wasabi (Allylisothiocyanat) enthalten sind. Andere Kanäle  werden durch Menthol, Kampfer, Pfefferminze und Cannabis aktiviert. Einige Kanäle wirken als Sensoren für osmotischen Druck, Volumen, Dehnung und Vibration.

Die physiologische Rolle von TRPM2 ist bisher nicht umfassend erforscht. Bekannt ist, dass TRPM2 durch die Produktion von ADP-Ribose (ADPR) nach oxidativem Stress aktiviert. ADP-Ribose wird durch das Enzym PARP als Reaktion auf oxidativen Stress gebildet und erhöht die Apoptoseneigung von Zellen (Malko P et al. 2020). Es wurde gezeigt, dass es an der Insulinsekretion beteiligt ist (Togashi K et al. 2006). In den Immunzellen vermittelt es Teile der Reaktionen auf TNF-alpha. Weiterhin scheint TRPM2 eine Rolle bei der Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms zu spielen, dessen Dysregulation stark mit einer Reihe von autoentzündlichen und Stoffwechselkrankheiten wie Gicht, Adipositas und Diabetes assoziiert ist (Zhong Z et al. 2013).  Weiterhin scheint TRPM2 ein Sensor für die Erkennung von Wärme im nicht-schädlichen Bereich von 33-38 °C zu sein (Tan CH et al. 2016 und 2018).

ZNS: Das TRPM2-Gen ist im Gehirn hoch exprimiert und wurde sowohl durch genetische Kopplungsstudien in Familien mit bipolaren affektiven Störung (manische Depression) in Verbindung gebracht. Im Gehirn ist TRPM3 an der Toxizität von Amyloid beta, einem mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Protein, beteiligt.

Tumorzellen: Die Expression von TRPM2 in Zellen geht mit einer erhöhten Lebensfähigkeit einer Reihe von Zelltypen nach oxidativem Stress einher. Die Aktivierung von TRPM2 führt zur Expression von Transkriptionsfaktoren und Kinasen, die für die Zellproliferation und das Überleben wichtig sind, darunter CREB, Nrf2, Pyk2 u.a. (Miller BA 2019).TRPM2 erhält die Lebensfähigkeit von  Tumorzellen (Malko P et al. 2020). TRPM2-Kanäle werden bei mehreren Tumorarten hoch exprimiert wie Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom, beim Melanom, und Neuroblastom (Hirschler-Laszkiewicz I et al. 2018) sowie bei myeloischer Leukämie. Es gibt Hinweise darauf, dass die gezielte Beeinflussung von TRPM2 bei einigen Tumorarten ein neuartiger therapeutischer Ansatz sein könnte (Miller BA 2019).

1. Hirschler-Laszkiewicz I et al. (2018) The human ion channel TRPM2 modulates neuroblastoma cell survival and mitochondrial function through Pyk2, CREB, and MCU activation. Am J Physiol Cell Physiol 315:C571-C586.
2. Malko P et al. (2020) TRPM2 channel-mediated cell death: An important mechanism linking oxidative stress-inducing pathological factors to associated pathological conditions. Redox Biol 37:101755.
3. Miller BA (2019) TRPM2 in Cancer. Cell Calcium 80:8-17.
4. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
5. Tan CH et al. (2016) The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature 536: 460–463.
6. Tan CH et al. (2018) TRPM2 and warmth sensation. Pflugers Arch 470:787-798.
7. Togashi K et al. (2006) TRPM2 activation by cyclic ADP-ribose at body temperature is involved in insulin secretion". The EMBO Journal 25: 1804–1815.
8. Yamamoto S et al. (2008) TRPM2-mediated Ca2+influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. Nature Medicine 14: 738–747
9. Zhong Z et al. (2013) TRPM2 links oxidative stress to NLRP3 inflammasome activation. Nature Communications 4: 1611.