TRPC4

TRPC4 ist das Akronym für „Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily C Member 4“ womit ein nicht-selektiver Kationenkanal bezeichnet wird.  TRPC4 wird beim Menschen durch das gleichnamige Gen kodiert das auf Chromosom 13q13.3 lokalisiert ist. TRPC4 gehört zu der Familie der TRPC Kationenkanälen, die als nicht-selektive Kationenkanäle mit einer Permeabilität für Ca²⁺, Na⁺ und K⁺ fungieren. Der Proteinkomplex bildet einen nicht-selektiven kalziumpermeablen Kationenkanal, der durch G-gekoppelte Rezeptoren und Tyrosinkinasen aktiviert wird. Die Kanalaktivierung führt zu einer Depolarisierung der Zellmembran, gefolgt von einem Anstieg der intrazellulären Ca2+-Spiegel. Es hat sich gezeigt, dass TRPC4 bei der Ausbildung von Kanalstrukturen mit TRPC1 und TRPC5 interagiert.

TRPC4- und TRPC5-Kanäle haben viele funktionelle Eigenschaften gemeinsam. Beide Kanäle weisen ähnliche Strom-Spannungs-Beziehungen auf (Kim H et al. 2012).

Die Rolle von TRPC4 als speicherbetriebener Kanal (SOC) wurde mehrfach nachgewiesen (Wang et al. 2004). Hierbei konkurrieren zwei Schlüsselproteine, Calmodulin (CaM) und Inositol-1,4,5-Triphosphat-Rezeptor (IP3R), um die gleiche Bindungsstelle an TRPC4.

Gewebesxpressionen: TRPC4 mRNA wird in dopaminergen Neuronen des Mittelhirns und in der Substantia nigra nachgewiesen (Cooper D et al. 2012). Es hat sich gezeigt, dass dieser Kationenkanal für den Neuritenauswuchs notwendig ist und seine Expression bei der axonalen Regeneration nach Nervenverletzungen hochreguliert wird. Weiterhin wird TRPC4 in glatten Muskelzellen, im Endometrium der weiblichen Geschlechtsorgane sowie beim Mann in Samenbläschen, Prostata (Human Protein Atlas Information 2020). TRPC4- und TRPC5-Kanäle sind wichtige Regulatoren der elektrischen Erregbarkeit sowohl in gastrointestinalen Myozyten als auch in Neuronen. In der Haut werden die TRPC-Kanäle (TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5 und TRPC6) von Keratinozyten exprimiert, wo sie offenbar an der Differenzierung und Proliferation dieser Zellen beteiligt sind. Die Regulation der Aktivität der TRPC-Kanäle ist jedoch vielschichtig und reicht von der Modulation durch endogene und diätetische Lipide über Oberflächenrezeptoren und das Redox-Milieu bis hin zu verschiedenen Arten von Kationen (Jeon et al. 2012). TRPC4 interagiert mit mehreren Proteinen, die seine Aktivität modulieren können. Dazu gehören der ER-residente Kalziumsensor Stim1, das lipidbindende Protein SESTD1 und das G-Protein Gαi2 (Jeon et al. 2012; Lee et al. 2010; Miehe et al.). Auch Endothelzellen exprimieren TRPC4-Kanäle. Sie gelten dort als Schlüsseldeterminanten der endothelialen Ca2+-Signalisierung und Endothelfunktionen, wie z.B. Stickoxidfreisetzung und Barrierestabilität (Freichel M et al. 2001). Offenbar kommt TRPC4 eine wichtige Rolle bei der endothelialen Proliferation zu (Abdullaev IF et al.2008).

Es konnte wiederholt gezeigt werden, dass TRPC4 für die Integrität von Zell-Zell-Verbindungen und Barrierefunktionen der Endothelien von großer Bedeutung ist ( Cioffi DL et al. 2006).

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

Die Unterfamilie der TRPC besteht aus sieben Mitgliedern (TRPC1-7). Sie enthalten wie die anderen Mitglieder der TRP-Superfamilie sechs Transmembrandomänen mit einem Ionenkanal zwischen der fünften und sechsten Domäne. Die N- und C-Termini der TRPCs beherbergt eine Vielzahl funktioneller Domänen, darunter Ankyrin-Wiederholungen, Calmodulin-Bindungsstellen, Phosphorylierungsstellen und Stellen der Interaktion mit anderen Molekülen wie Homer, Orai, STIM1, Junctate, IP3-Rezeptor (IP3R).

TRPC4 scheint bei der Regulierung sozialer Phobien eine Rolle zu spielen. Die Deletion des TRPC4-Gens hat jedoch offenbar keinen Einfluss auf grundlegendes oder komplexes strategisches Lernen. Da das TRPC4-Gen in einer ausgewählten Population von Dopamin-Neuronen des Mittelhirns exprimiert wird, ist anzunehmen dass es eine wichtige Rolle bei dopaminbezogenen Prozessen wie Sucht und Aufmerksamkeit spielt. Einzelnukleotid-Polymorphismen im TRPC4-Gen können mit generalisierter Epilepsie mit Lichtempfindlichkeit assoziiert sein (von Spiczak S et al. 2010). Aufgrund ihrer Implikation bei verschiedenen Krankheiten stellen TRPC-Kanäle auch ein Hauptziel für pharmakologische Interventionen durch kleine Moleküle dar (Minard et al. 2018). Die Aktivierung der Kanäle durch den Naturstoff (-)-Englerin A (EA), der eine hohe Potenz und Selektivität für TRPC4/5 aufweist, hemmt das Tumorwachstum von Nierenkrebszellen durch erhöhten Ca²⁺-Zustrom (Akbulut et al. 2015). Weitere Aktivatoren sind Riluzol, BTD und das Glucocorticoid Methylprednisolon (Beckmann et al. 2017)

Inhibitoren von TRPC4/5 werden meist zur Behandlung von Nierenerkrankungen wie der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) eingesetzt (Mundel et al. 2019). Weitere Wirkstoffe durchlaufen derzeit klinische Studien.

Unlängst wurde eine neue Klasse kleinmolekularer Modulatoren identifiziert, die selektiv für TRPC4/5 sind und auf einem Piperazinon/Pyridazinon-Gerüst aufbauen (Yu et al. 2019).

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