TET2-Gen

TET2 auch „Tet Methylcytosin Dioxygenase 2“ genannt (TET ist das Akronym für „Ten-Eleven Translocation“), ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 4q24 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden zwei Varianten gefunden, die unterschiedliche Isoformen kodieren.

Das von diesem Gen kodierte Protein TET2, ist eines der drei Proteine der TET-Familie (Ten-Eleven-Translokation). Das Protein ist eine evolutionär konservierte Methylcytosin-Dioxygenase, ein Enzym das die Umwandlung der modifizierten genomischen Base 5-Methylcytosin (5mC) in 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) katalysiert und eine Schlüsselrolle bei der aktiven DNA-Demethylierung spielt (Solary E et al. 2014). Die Umwandlung von 5mC in 5hmC, 5fC und 5caC ist wahrscheinlich der erste Schritt der Cytosindemethylierung. Die Methylierung an der C5-Position von Cytosinbasen ist eine epigenetische Veränderung des Säugetiergenoms, die eine wichtige Rolle bei der Transkriptionsregulation spielt.

TET-Dioxygenasen benötigen 2-Oxoglutarat, Sauerstoff und Fe(II) für ihre Aktivität, die in Gegenwart von Ascorbinsäure verstärkt wird. TET2 ist das am meisten exprimierte TET-Gen im hämatopoetischen Gewebe, insbesondere in hämatopoetischen Stammzellen. Die Analyse von Tet2-Knockout-Mäusen, die lebensfähig und fruchtbar sind, zeigte, dass Tet2 als Tumorsuppressor fungiert, dessen Haploinsuffizienz myeloische und lymphoide Transformationen auslöst (Chiba S 2017).

Defekte im TET2-Gen wurden mit verschiedenen myeloproliferativen Störungen in Verbindung gebracht. Zu den Krankheiten, die mit TET2 assoziiert sind, gehören ua. Immundysregulationssyndrome.

Es wurden Fälle von autosomal-rezessivem Keimbahn-TET2-Mangel bei Kindern mit einem Immundysregulationssyndrom berichtet, das sich durch Infektionsanfälligkeit, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Entwicklungsverzögerung, Autoimmunität und Lymphome von B-Zellen (n = 2) oder T-Zellen  auszeichnet (Stremenova Spegarova J et al. 2020). Nachweislich waren homozygote Keimbahn-Fehl- oder Nonsens-Mutationen im TET2-Gen.  Das mutierte TET2-Protein war nicht vorhanden oder hatte einen enzymatischen Defekt in Bezug auf die 5-Hydroxymethylierungsaktivität (Stremenova Spegarova J et al. 2020) . Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist TET3.

1. Chiba S (2017) Dysregulation of TET2 in hematologic malignancies. Int J Hematol105:17-22. 
2. Cull AH et al. (2017) Tet2 restrains inflammatory gene expression in macrophages. Exp Hematol 55:56-70
3. Feng Y et al. (2019) TET2 Function in Hematopoietic Malignancies, Immune Regulation, and DNA Repair. Front Oncol 9:210. 
4. Solary E et al. (2014) The Ten-Eleven Translocation-2 (TET2) gene in hematopoiesis and hematopoietic diseases. Leukemia 28:485-496. 
5. Stremenova Spegarova J et al. (2020) Germline TET2 loss of function causes childhood immunodeficiency and lymphoma. Blood136:1055-1066.
6. Wang L et al. (2018) TET2 coactivates gene expression through demethylation of enhancers. Sci Adv. 4:eaau6986.