TBX21-Gen

Das TBX21-Gen (TBX21 steht für: T-Box Transcription Factor 21) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromsom 17q21.32. lokalisiert ist. Dieses Gen gehört zu einer phylogenetisch konservierten Familie von Genen, die eine gemeinsame DNA-Bindungsdomäne, die T-Box, aufweisen. T-Box-Gene kodieren Transkriptionsfaktoren, die an der Regulierung von Entwicklungsprozessen beteiligt sind. Dieses Gen ist das menschliche Ortholog des Tbx21/Tbet-Gens der Maus. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist EOMES.

Studien an der Maus zeigen, dass das kodierte Tbx21-Protein (T-Bet) ein Th1-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktor ist, der die Expression des charakteristischen Th1-Zytokins Interferon-gamma (IFNG) steuert. Die Expression des menschlichen Orthologs korreliert auch mit der IFN-gamma-Expression in Th1- und natürlichen Killerzellen, was auf eine Rolle dieses Gens bei der Entwicklung der Th1-Linie aus naiven Th-Vorläuferzellen hindeutet.

Zu den Krankheiten, die mit TBX21 assoziiert sind, gehören Asthma, Nasenpolypen, Aspirinintoleranz und Immunschwäche 88. Zu den verwandten Signalwegen gehören IL27-vermittelte Signalisierungsereignisse und IL12-vermittelte Signalisierungsereignisse.

T-Bet ist ein „lineage-definierender“ Transkriptionsfaktor, der die Entwicklung der Th1-Linie aus naiven Th-Vorläuferzellen einleitet, indem er sowohl Th1-Genprogramme aktiviert als auch die entgegengesetzten Th2- und Th17-Genprogramme unterdrückt (Szabo SJ et al. 2000). Aktiviert die Transkription einer Reihe von Genen, die für die Funktion der Th1-Zellen wichtig sind, einschließlich derjenigen, die für IFN-gamma und den Chemokinrezeptor CXCR3 kodieren. Verursacht permissive Chromatin-Zugänglichkeit und CpG-Methylierung in IFNG (Yang R et al. 2020).

Aktiviert teilweise das IFNG- - und das CXCR3-Gen durch die Rekrutierung von Chromatinumbaukomplexen, wobei diese Komplexe dazu dienen, einen permissiveren Chromatinzustand herzustellen, der die transkriptionelle Aktivierung begünstigt. Kann Th1-Gene auch über die Rekrutierung des Mediator-Komplexes und von P-TEFb (bestehend aus CDK9 und CCNT1/Cyclin-T1) in Form des Superelongationskomplexes (SEC) zu Super-Enhancern und assoziierten Genen in aktivierten Th1-Zellen aktivieren (Hertweck A et al. 2016). Hemmt die Th17-Zelllinienbindung durch Blockierung der RUNX1-vermittelten Transaktivierung des Th17-Zell-spezifischen Transkriptionsregulators RORC. Hemmt die Th2-Zelllinienbildung durch Unterdrückung der Produktion von Th2-Zytokinen, wie IL-4, IL-5 und IL-13, über die Unterdrückung der Transkriptionsregulatoren GATA3 und NFATC2. Schützt Th1-Zellen vor der Verstärkung einer abweichenden Typ-I-IFN-Antwort in einer IFN-gamma-reichen Mikroumgebung, indem es als Repressor von Typ-I-IFN-Transkriptionsfaktoren und Typ-I-IFN-stimulierten Genen wirkt. Wirkt als Regulator antiviraler B-Zell-Reaktionen; kontrolliert chronische Virusinfektionen durch Förderung des antiviralen Antikörper-Isotyp-Switching und durch Regulierung eines breiten antiviralen Genexpressionsprogramms. Erforderlich für die korrekte Entwicklung von natürlichen Killerzellen (NK) und schleimhautassoziierten invarianten T-Zellen (MAIT) (Yang R et al. 2020).

1. Domeier PP et al. (2016) IFN-γ receptor and STAT1 signaling in B cells are central to spontaneous germinal center formation and autoimmunity. J Exp Med 213:715-732.
2. Elbendary A et al. (2016) Expression of T-bet and GATA-3 in early mycosis fungoides and spongiotic dermatitis. J Am Acad Dermatol 74:1012-1014.
3. Hertweck A et al. (2016) T-bet Activates Th1 Genes through Mediator and the Super Elongation Complex. Cell Rep 15:2756-2770
4. Hosokawa H et al. (2016) Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells. Nat Commun 7:11289.
5. Szabo SJ et al. (2000) A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell 100: 655-669.
6. Yang R et al. (2020) Human T-bet Governs Innate and Innate-like Adaptive IFN-γ Immunity against Mycobacteria. Cell 183:1826-1847