STK4-Gen

Das STK4-Gen  (STK4 steht für „Serin/Threonin-Kinase 4“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf dem Chromosom 20q13.12 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein ist eine zytoplasmatische Kinase (sie ähnelt strukturell der Ste20p-Kinase der Hefe), die das Myelin-Basisprotein phosphorylieren. Das Enzym unterliegt einer Autophosphorylierung. Ein von der Caspase gespaltenes Fragment des kodierten Proteins ist nachweislich in der Lage, Histon H2B zu phosphorylieren. Die von diesem Protein katalysierte Phosphorylierung wurde mit Apoptose in Verbindung gebracht (Jørgensen SE et al. 2021).

Die kodierte „Serin-Threonin-Kinase 4“ ist eine Schlüsselkomponente des Hippo-Signalwegs, der eine zentrale Rolle bei der Kontrolle der Organgröße und der Tumorunterdrückung spielt, indem er die Proliferation einschränkt und die Apoptose fördert. Das Kernstück dieses Signalwegs besteht aus einer Kinasekaskade, in der STK3/MST2 und STK4/MST1 im Komplex mit ihrem Regulierungsprotein SAV1 LATS1/2 im Komplex mit ihrem Regulierungsprotein MOB1 phosphorylieren und aktivieren, was wiederum das Onkoprotein YAP1 und WWTR1/TAZ phosphoryliert und inaktiviert.

STK3 und STK4 sind erforderlich, um die Proliferation reifer Hepatozyten zu unterdrücken, die Aktivierung fakultativer adulter Leberstammzellen (ovale Zellen) zu verhindern und die Tumorbildung zu hemmen.

Die Serin-Threonin-Kinase 4 phosphoryliert FOXO3 bei oxidativem Stress, was zu dessen Kerntranslokation und der Einleitung des Zelltods führt.

Weiterhin phosphoryliert die Serin-Threonin-Kinase TNNI3 (kardiales Tn-I) und verändert seine Bindungsaffinität zu TNNC1 (kardiales Tn-C) und TNNT2 (kardiales Tn-T). Sie phosphoryliert weiterhin FOXO1 (eguliert dessen Aktivierung und stimuliert die Transkription von PMAIP1 auf eine FOXO1-abhängige Weise) und SIRT1 (hemmt die SIRT1-vermittelte p53/TP53-Deacetylierung, wodurch die p53/TP53-abhängige Transkription und Apoptose bei DNA-Schäden gefördert wird).

Zu den Krankheiten, die mit STK4 assoziiert sind, gehören:

• T-Zell-Immundefizienz mit rezidivierenden Infektionen und Autoimmunität mit oder ohne kardiale Fehlbildungen und Lungenkrebs (T-cell immunodeficiency, recurrent infections, autoimmunity, and cardiac malformations; OMIM: 614868) (Nehme NT et al. 2012; Abdollahpour H et al. 2012).

Zu den assoziierten Signalwegen gehören Sweet Taste Signaling und Cytoskeletal Signaling.

1. Abdollahpour H et al. (2012) The phenotype of human STK4 deficiency. Blood 119: 3450-3457.
2. Jørgensen SE et al. (2021) STK4 Deficiency Impairs Innate Immunity and Interferon Production Through Negative Regulation of TBK1-IRF3 Signaling. J Clin Immunol 41:109-124. 
3. Nehme NT et al. (2012) MST1 mutations in autosomal recessive primary immunodeficiency characterized by defective naive T-cell survival. Blood 119: 3458-3468.