Somatische Hypermutation

Die Somatische Hypermutation, kurz SHM genannt,  ist ein wichtiger Mechanismus des Immunsystems, um hochaffine Antikörper zur Abwehr von Krankheitserregern zu generieren. Die Somatische Hypermutation findet, mit Ausnahme von sporadischen extrafollikulären Ereignissen, v.a. während der Keimzentrumsreaktion der B-Zellen statt. Dabei werden die Antigen-bindenden Bereiche der Immunglobulingene mit einer Rate von 10 ³ bis 10 ⁴ Mutationen pro Basenpaar und Generation mutiert. Weil diese Rate ca. eine Million mal über der basalen, natürlichen Mutationsrate somatischer Zellen liegt (McKean et al. 1984; Berek u. Milstein, 1988), wird dieses Phänomen als Somatische Hypermutation bezeichnet.

Es gibt drei Immunglobulin-Genloci in unserem Genom:

• den Locus für die schwere Kette („Ig heavy chain“; IgH)
• den Locus für die lambda leichte Kette
• den Locus für die kappa leichte-Ketten („Ig light chain“; IgLλ und IgLκ).

Um einen funktionellen B-Zell-Rezeptor ausbilden zu können, müssen B-Zellen in ihren frühen Entwicklungsstadien zuerst ihre Ig-Gensegmente in diesen Loci rearrangieren (Janeway et al. 2005). Im Laufe dieses Rearrangements werden im Falle der leichten Kette ein V- und ein J-Segment bzw. für die schwere Kette ein V-, ein D und ein J-Gensegment fusioniert die dann jeweils ein gemeinsames Exon bilden (V(D)JRekombination). Zwischen dem rearrangierten Exon der variablen Region und den Exons der konstanten Region liegt ein langer, nicht-kodierender Bereich.

Somatische Hypermutation ereignet sich nur auf einem relativ distinkten Abschnitt der drei Immunglobulingene. Er beginnt ungefähr 150 bp unterhalb der Transkriptionsinitationsstelle der variablen Region, erstreckt sich dann über die komplette kodierende Sequenz des rearrangierten V, (D) und J-Exons der variablen Region und darüber hinaus und endet relativ diffus ungefähr 1.5 - 2 kb unterhalb des Transkriptionsinitationsstartes im nicht-kodierenden Bereich noch vor dem Intron-Enhancer und der konstanten Region (Rada & Milstein, 2001). Die Stärke der Hypermutation (bzw. die Hypermutationsrate) hängt von der Transkriptionsrate des Locus ab (Bachl et al. 2001). Ig-Enhancer werden deshalb als essentielle Elemente für Hypermutation angesehen. Die Mutationen selbst sind in der Regel einzelne Basenaustausche, nur gelegentlich kommen Insertionen und Deletionen vor (Wilson et al. 1998).

1. Bachl J et al. (2001) Increased transcription levels induce higher mutation rates in a hypermutating cell line. J Immunol 166:  5051- 5057.
2. Berek C und Milstein C (1988) The dynamic nature of the antibody repertoire. Immunol Rev 105: 5-26.
3. Janeway C et al. (2005) Immunobiology: the immune system in healt and disease, 6th Ed., Garland Science Publishing, New York
4. McKean D et al. (1984) Generation of antibody diversity in the immune response of BALB/c mice to influenza virus hemagglutinin. Proc Natl Acad Sci U S A 81
5. Michael N et al. (2003) The E box motif CAGGTG enhances somatic hypermutation without enhancing transcription. Immunity 19: 235-242
6. Rada C et al. (2001) The intrinsic hypermutability of antibody heavy and light chain genes decays exponentially. Embo J 20: 4570-4576
7. Wilson PC et al. (1998) Somatic hypermutation introduces insertions and deletions into immunoglobulin V genes. J Exp Med 187: 59-70