SMARCA4-Gen

Das SMARCA4-Gen (SMARCA4 steht für: SWI/SNF Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A, Member 4) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 19p13.2lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist SMARCA2.

Das von diesem Gen kodierte Protein ist Mitglied der SWI/SNF-Proteinfamilie und ähnelt dem Brahma-Protein von Drosophila. Mitglieder dieser Familie haben Helikase- und ATPase-Aktivitäten und regulieren vermutlich die Transkription bestimmter Gene, indem sie die Chromatinstruktur um diese Gene herum verändern.

Das kodierte Protein ist Teil des großen ATP-abhängigen Chromatinumbaukomplexes SNF/SWI, der für die Transkriptionsaktivierung von Genen erforderlich ist, die normalerweise durch Chromatin unterdrückt werden. Darüber hinaus kann dieses Protein BRCA1 binden und die Expression des tumorigenen Proteins CD44 regulieren.

Das kodierte Protein ist beteiligt an der transkriptionellen Aktivierung und Unterdrückung ausgewählter Gene durch Chromatin-Remodeling (Veränderung der DNA-Nukleosomen-Topologie - Euskirchen G et al. 2012).

SMARCA4 ist eine Komponente der SWI/SNF-Chromatinumbaukomplexe, die wichtige enzymatische Aktivitäten ausführen und die Chromatinstruktur durch ATP-abhängige Veränderung der DNA-Histon-Kontakte innerhalb eines Nukleosoms verändern (Kadoch C et al. 2015).

SMARCA4 ist Bestandteil des CREST-BRG1-Komplexes, eines Multiproteinkomplexes, der die Aktivierung des Promotors reguliert, indem er die kalziumabhängige Freisetzung eines Repressorkomplexes und die Rekrutierung eines Aktivatorkomplexes orchestriert.

In ruhenden Neuronen wird die Transkription des c-FOS-Promotors durch die SMARCA4-abhängige Rekrutierung eines Phospho-RB1-HDAC-Repressorkomplexes gehemmt. Bei Kalziumzufluss wird RB1 durch Calcineurin dephosphoryliert, was zur Freisetzung des Repressorkomplexes führt. Gleichzeitig wird CREBBP durch einen CREST-abhängigen Mechanismus verstärkt an den Promotor gebunden, was zu einer Transkriptionsaktivierung führt. Der CREST-BRG1-Komplex bindet auch an den NR2B-Promotor, und die aktivitätsabhängige Induktion der NR2B-Expression beinhaltet die Freisetzung von HDAC1 und die Rekrutierung von CREBBP. Gehört zum neuralen Vorläufer-spezifischen Chromatinumbaukomplex (npBAF-Komplex) und zum neuronspezifischen Chromatinumbaukomplex (nBAF-Komplex).

SMARCA4 ist Bestandteil des BAF-Komplexes, zu dem mindestens Actin (ACTB), ARID1A/BAF250A, ARID1B/BAF250B, SMARCA2/BRM, SMARCA4/BRG1/BAF190A, ACTL6A/BAF53, ACTL6B/BAF53B, SMARCE1/BAF57, SMARCC1/BAF155, SMARCC2/BAF170, SMARCB1/SNF5/INI1, und ein oder mehrere SMARCD1/BAF60A, SMARCD2/BAF60B oder SMARCD3/BAF60C (Lange M et al. 2008).

Im braunen Fettgewebe ist das kodierte Protein an der Regulation der Expression von thermogenen Genen beteiligt.

Zu den mit SMARCA4 assoziierten Krankheiten gehören

• das Coffin-Siris-Syndrom 4 (das Coffin-Siris-Syndrom 4 : Klinische Merkmale: Das Coffin-Siris-Syndrom (CSS) ist klassischerweise gekennzeichnet durch Aplasie oder Hypoplasie der distalen Phalanx oder des Nagels des fünften und weiterer Finger, Entwicklungs- oder kognitive Verzögerungen unterschiedlichen Ausmaßes, ausgeprägte Gesichtszüge, Hypotonie, Hirsutismus/Hypertrichose und spärliches Kopfhaar. Zu den angeborenen Anomalien können Fehlbildungen des Herzens, des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitalsystems und/oder des zentralen Nervensystems gehören. Weitere häufige Befunde sind Fütterungsschwierigkeiten, langsames Wachstum, ophthalmologische Anomalien und Hörstörungen (Schrier Vergano S et al. 2024).
• und
• das Rhabdoid-Tumor-Prädisposition-Syndrom 2.