SMAD4-Gen
Synonym(e)
Definition
Das SMAD4-Gen (SMAD4 steht für: SMAD Family Member 4) ist ein Protein kodierendes Gen (- s.a. SMAD-Proteine) das auf Chromosom 18q21.2 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist SMAD2.
Pathophysiologie
Das kodierte Smad4-Protein spielt in der Muskelphysiologie eine zentrale Rolle für das Gleichgewicht zwischen Atrophie und Hypertrophie. Wenn es von MSTN rekrutiert wird, fördert es die Atrophie-Reaktion über phosphoryliertes SMAD2/4. Ein Rückgang von MSTN bewirkt die Freisetzung von SMAD4 und die anschließende Rekrutierung durch den BMP-Signalweg zur Förderung der Hypertrophie über phosphorylierte SMAD1/5/8. Wirkt synergistisch mit SMAD1 und YY1 bei der durch BMP (bone morphogenetic protein) vermittelten kardspezifischen Genexpression. Bindet an SMAD-bindende Elemente (SBEs) (5'-GTCT/AGAC-3') innerhalb des BMP-Response-Elements (BMPRE) der kardialen Aktivierungsregionen.
Gemeinsame SMAD (co-SMAD) ist der Co-Aktivator und Mediator der Signaltransduktion durch TGF-beta (transformierender Wachstumsfaktor). Bestandteil des heterotrimeren SMAD2/SMAD3-SMAD4-Komplexes, der sich im Zellkern bildet und für die TGF-vermittelte Signalübertragung erforderlich ist . Fördert die Bindung des SMAD2/SMAD4/FAST-1-Komplexes an die DNA und bietet eine Aktivierungsfunktion, die für SMAD1 oder SMAD2 zur Stimulierung der Transkription erforderlich ist. Bestandteil des multimeren SMAD3/SMAD4/JUN/FOS-Komplexes, der sich an der AP1-Promotorstelle bildet; erforderlich für die synergistische Transkriptionsaktivität als Reaktion auf TGF-beta. Kann als Tumorsuppressor wirken. Reguliert positiv die Aktivität der PDPK1-Kinase, indem es ihre Dissoziation von dem 14-3-3-Protein YWHAQ stimuliert, das als negativer Regulator wirkt.
Klinisches Bild
Zu den mit SMAD4 assoziierten Krankheiten gehören:
- das Myhre-Syndrom (sehr seltene angeborene Erkrankung mit einer Kombination von Minderwuchs, muskulärem Körperbau, Bewegungseinschränkung, Hörverlust und geistiger Retardierung).
- und
- das Juvenile Polyposis-Syndrom.
Literatur
- Cavalli G (2017). SMAD4 gene mutation and risk of aortic dilation: Lessons from hereditary hemorrhagic telangiectasia. Int J Cardio 245:145-146.
- Lin AE et al. (2004) Myhre Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024.
- Schutte M (1999) DPC4/SMAD4 gene alterations in human cancer, and their functional implications. Ann Oncol 10 Suppl 4:56-59.