Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren, SERMs,  bilden eine heterogene Klasse nichtsteroidaler Substanzen, die nicht nur wie Östrogene, sondern auch als Antiöstrogene wirken.

Nach ihrer Bindung an die Östrogenrezeptoren -ERalpha + ERbeta- initiieren „Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren“ eine ligandenspezifische Konformationsänderung beider Rezeptoren, die die Art der Interaktion mit der DNA und mit bestimmten regulatorischen Proteinen bestimmt.

Im inaktiven Zustand sind die Östrogenrezeptoren -ERalpha + ERbeta- im Zytoplasma von Zellen lokalisiert und an sogenannte Hitzeschockproteine wie HSP90 gebunden. Binden nun Östrogene an den Östrogenrezeptor, wird das Hitzeschockprotein freigesetzt.

In einem nächsten Schritt findet eine Translokation des Hormon-Rezeptorkomplexes in den Zellkern statt. Dort können die Hormon-Rezeptorkomplexe in Form von Dimeren an sogenannte „estrogen-responsive elements“ der DNA binden. Durch die Rekrutierung weiterer Coaktivatoren oder Corepressoren kann dann die Genexpression von Zielgenen aktiviert oder gehemmt werden (s.Abb.)

Die Qualität und Quantität der koregulatorischen Proteine in der Zelle sind somit ausschlaggebend für eine agonistische oder antagonistische Wirkung des Östrogenrezeptors auf die Zielgenexpression.

Das genaue Wirkprofil des SERM ist von seiner chemischen Struktur abhängig: So wirkt Tamoxifen im Brustgewebe antagonistisch, im Uterus hingegen agonistisch.

Vasomotorische Symptome, Thrombosen, venöse Thromboembolie und die Östrogen-agonistische Steigerung des Risikos für Endometriumkarzinome. Weiterhin: Müdigkeit, Desinteresse, Hitzewallungen, leichter Haaausfall, Übelkeit, Verstopfungen, Schwindel, trockene Schleimhäute, Hautausschlag, Juckreiz. Arthralgien, Myalgien.

Vertreter dieser Gruppe sind:

• Tamoxifen
• Toremifen (metastasiertes Mammakarzinom)
• Fulvestrant (fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom)