RAG2-Gen

RAG2 (Recombination Activating 2) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 11p12 lokalisiert ist. Das RAG2-Gen kodiert für ein gleichnamiges Protein (RAG2), das an der Aktivierung der Immunglobulin-V-D-J-Rekombination beteiligt ist. Das kodierte Protein ist an der Antikörper- und T-Zell-Rezeptor-V(D)J-Rekombination beteiligt. RAG1 und RAG2 bilden zusammen den RAG1/2-Komplex, eine  V(D)J-Rekombinase. In diesem Komplex ist RAG2 nicht die katalytische Komponente. RAG2 wird aber für alle bekannten katalytischen Aktivitäten benötigt, die durch RAG1 vermittelt werden.

Der RAG 1/2-Komplex kann jedoch auch als Transposase fungieren und die bei der V(D)J-Rekombination entstandenen DNA-Fragmente in ein nicht verwandtes DNA-Stück einfügen. Dieser Prozess wird als RAG-Transposition bezeichnet. Er kann potenziell Insertionsmutagenese, chromosomale Translokationen und genomische Instabilität verursachen (Matthews AG et al. 2009).

Der RAG-Komplex spielt auch eine Rolle bei der allelischen Ausgrenzung von Prä-B-Zellen, einem Prozess, der zur Expression eines einzigen Allels der schweren Immunglobulinkette führt, um die Klonalität und die monospezifische Erkennung durch den B-Zell-Antigenrezeptor (BCR), der auf einzelnen B-Lymphozyten exprimiert wird, zu verstärken. Die Einführung von DNA-Brüchen durch den RAG-Komplex auf einem Immunglobulin-Allel führt zu einer ATM-abhängigen Neupositionierung des anderen Allels im perizentromerischen Heterochromatin, wodurch der Zugang zum RAG-Komplex und die Rekombination des zweiten Allels verhindert werden.

Mutationen von RAG können beim Menschen ein breites Spektrum klinischer und immunologischer Erkrankungen induzieren,  die durch unterschiedliche Grade der Beeinträchtigung der Entwicklung von T- und B-Zellen und Veränderungen der Immunität gekennzeichnet sind. Die phänotypische Heterogenität dieser Erkrankungen,  korreliert vielfach mit unterschiedlichen Graden der Rekombinationsaktivität der mutierten RAG-Proteine.  

Beim Menschen wurde der RAG-Mangel erstmals als eine Form der Immundysregulation erkannt, die als Omenn-Syndrom bekannt ist. Der RAG-Mangel gilt als autosomal rezessive Krankheit. Die Störung wird in der Regel bei Säuglingen festgestellt.

Ein vollständiger Funktionsverlust in RAG1/2 führt beim Menschen zu einer schweren Immunschwäche.

Hypomorphe RAG-Varianten können eine partielle Rekombinationsaktivität beibehalten und führen zu einem ausgeprägten Phänotyp der kombinierten Immunschwäche mit Granulom und/oder Autoimmunität (CID-G/A).

Erste Versuche werden unternommen, den RAG-Mangel mit Gentherapie zu behandeln (Villa A et al. 2019).

1. Schatz DG et al. (2011) Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat Rev Immunol 11:251-263
2. Matthews AG et al. (2009) Regulation of RAG transposition. Adv Exp Med Biol 650:16-31.
3. Villa A et al. (2019) RAG gene defects at the verge of immunodeficiency and immune dysregulation. Immunol Rev 287:73-90.