Pseudohypoaldosteronismus Typ 2I15.80

Der Pseudohypoaldosteronismus Typ 2 zählt zur Gruppe der monogenetisch vererbten Hypertonie-Formen.  Es ist gekennzeichnet durch Hyperkaliämie, hyperchlorämische metabolische Azidose, normales oder erhöhtes Aldosteron, niedriges Renin und normale Nierenfunktion.

Prävalenz: Unbekannt; beschrieben wurden bisher etwa 180 Familien.

Autosomal dominante Mutationen im WNK1-Gen (12p13), klassifiziert als PHA2C, und WNK4 (17q21- Regulatoren der Na-Cl- und Na-K-Cl-Kotransporter (NCC und NKCC2) und des Kaliumkanals ROMK im distalen q22), klassifiziert als PHA2B. Die Gene kodieren für die Lysin-freien Kinasen WNK1 und WNK4. Zusätzliche genetische Heterogenität erbrachte der Nachweis eines weiteren Locus (PHA2A) auf Chromosom 1. Die Folge ist eine verstärkte Salzresorption im distalen Nieren-Konvolut infolge einer Funktionssteigerung des luminalen Natrium-Chlorid-Cotransporters (NCC). Gleichzeitig wird eine verminderte Aldosteron-abhängigen Kalium-Ausscheidung beobachtet.   Auch die reichliche Zufuhr von Lakritze kann über dessen Inhaltsstoff Glycyrrhetinsäure die Inhibition der 11-beta-Hydroxysteroidhydrogenase zur Folge haben und somit einen ähnlichen Phänotyp bedingen.

Alle Altersgruppen

Patienten < 20 Jahre haben in der Regel einen normalen Blutdruck; Hypertonie erst im Erwachsenenalter. In der Jungendzeit: Hyperkaliämie, leichte hyperchlorämische Azidose und niedriges Renin. Mögliche Retardierung des Wachstums. Nierenfunktion normal. Das Spitzer-Weinstein-Syndrom (synonym: Adoleszentes Hyperkaliämie-Syndrom) wird als frühe Manifestation des PHA2 angesehen, wobei der Hypertonus mit anderen klinischen Symptomen (Kleinwuchs, Muskelschwäche, periodische Paralyse) assoziiert ist.

Die Differentialdiagnose umfasst andere Ursachen für Hyperkaliämie, insbesondere chronische Nierenerkrankungen. Wenn die GFR normal ist, gehören zu den Differentialdiagnosen die hyperkaliämische renale tubuläre Azidose, wie sie bei PHA1 gesehen wird, Hypoaldosteronismus, primäre Nebenniereninsuffizienz und medikamentös bedingte Hyperkaliämie (z. B. kaliumsparende Diuretika, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente, Angiotensin-Hemmer, Trimethoprim). Diese Formen der hyperkaliämischen RTA sind typischerweise mit Hypovolämie und niedrigem Blutdruck verbunden. Eine erworbene Form der PHA2 kann mit Calcineurin-Inhibitoren, insbesondere Tacrolimus, gesehen werden.

Niedrig dosierte Thiazid-Diuretika korrigieren Bluthochdruck, Hyperkaliämie und Hyperkalziurie. Patienten mit WNK4-Mutationen sprechen besser auf Thiazid-Diuretika an als Patienten mit WNK1<7I>-Mutationen. Der Typ 2 des Pseudohypoaldosteronismus spricht auf exogen Mineralokortikoide nicht an. Die Patienten müssen sich natriumarm ernähren.

Das Vererbungsmuster für PHA2 ist typischerweise autosomal-dominant.

PHA2 aufgrund von KLHL3-Mutationen kann jedoch autosomal-rezessiv oder dominant vererbt werden.

Das Risiko für die Nachkommen, die Mutation von einem betroffenen Elternteil zu erben, beträgt bei der autosomal-dominanten Form 50%. Nachkommen eines Individuums mit autosomal-rezessivem PHA2 sind obligate Träger und typischerweise asymptomatisch. Pathogenetische Varianten, die de novo entstehen, sind möglich. PHA2 aufgrund des CUL3-Gens ist typischerweise die schwerste Form. Der Phänotyp von PHA Typ II aufgrund des WNK1 ist typischerweise weniger schwer als PHA2 aufgrund von WNK4 oder einer dominanten oder rezessiven Mutation im KLHL3-Gen.

17 Jahre alter Patienten, der sich seit dem zweiten Lebensmonat aufgrund einer renal-tubulären Azidose mit Hyperkaliämie (Typ IV) in regelmäßiger kinder-nephrologischer Betreuung befand. Laborchemisch zeigten sich eine hyperchlorämische metabolischen Azidose sowie eine Hyperkaliämie bei grenzwertig niedrigen Serum-Renin und normwertigen Serum-Aldosteron-Spiegeln. Der transtubuläre Kalium-Gradient (TTKG) ergab durchgängig Werte unter 5. Im Alter von 16 Jahren fiel erstmals eine deutliche arterielle Hypertonie mit systolischen Blutdruckspitzen bis max. 240 mmHg auf. Die Befundkonstellation einer arteriellen Hypertonie in Kombination mit den genannten Laborwerten war wegweisend für die Diagnose eines Gordon Syndroms.

Patient profitierte deutlich von einer antihypertensiven Medikation mit Hydrochlorothiazid (2mg/kg/d) und zeigte einen Abfall der Blutdruckwerte in den altersentsprechenden Normbereich. Gleichzeitig konnte die Substitutionsdosis für Bicarbonat reduziert werden.

1. Gopal-Kothandapani JS et al. (2019) Phenotypic diversity and correlation with the genotypes of pseudohypoaldosteronism type 1. J Pediatr Endocrinol Metab 32:959-967.
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3. Yakubov R et al. (2019)  One-month-old girl presenting with pseudohypoaldosteronism leading to the diagnosis of CDK13-related disorder: a case report and review of the literature. J Med Case Rep 13:386.