PD-L1-Gen
Synonym(e)
Definition
Das PD-L1-Gen ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 9p24.1 lokalisiert ist. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist PDCD1LG2. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten.
Allgemeine Information
Das PD-L1-Gen kodiert einen immuninhibitorischen Rezeptorliganden, PDL1 alias CD274, der von hämatopoetischen und nicht hämatopoetischen Zellen, wie T- und B-Zellen und verschiedenen Tumorzelltypen, exprimiert wird. PD-L1 ist ein Typ-I-Transmembranprotein mit Immunglobulin-V-ähnlichen und C-ähnlichen Domänen. Der Ligand bindet an seinen Rezeptor PD-1. Die Bindung von PD-L1 an den PD-1- Rezeptor (PD-1 = Akronym für "Programmed Death-1") führt zu einer Hemmung der T-Zell-Aktivierung und der Zytokinproduktion.
Bei einer Infektion oder Entzündung von normalem Gewebe ist diese Interaktion wichtig, um Autoimmunität zu verhindern. So wird die Homöostase der Immunantwort aufrechterhalten. In der Mikroumgebung von Tumoren ermöglicht diese Interaktion jedoch Tumorzellen durch Inaktivierung zytotoxischer T-Zellen eine Art „Immunflucht“. Die Expression dieses Gens in Tumorzellen gilt bei vielen Arten von menschlichen Malignomen, einschließlich Dickdarmkrebs und Nierenzellkarzinom, als prognostischer Faktor.
Klinisches Bild
Zu den mit CD274 assoziierten Krankheiten gehören hämatologische Krebserkrankungen und die akute lymphoblastische Leukämie
Hinweis(e)
Es wurden insofern eine Reihe von Checkpoint-Blockade-Inhibitoren entwickelt, darunter Pembrolizumab und Nivolumab, die auf die PD1/PDL1-Interaktion abzielen. Dies führt dazu, dass T-Zellen Tumorzellen erkennen können, ohne vom Tumor bzw. seinen Zytokin-Produkten deaktiviert zu werden
Spielt eine entscheidende Rolle bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Selbst (Freeman GJ et al. (2000)
Als Ligand für den inhibitorischen Rezeptor PDCD1/PD-1 moduliert es die Aktivierungsschwelle von T-Zellen und begrenzt die T-Zell-Effektorreaktion (Mezzadra R et al. 2017). Durch einen noch unbekannten aktivierenden Rezeptor kann es T-Zell-Untergruppen, die überwiegend Interleukin-10 (IL10) produzieren, kostimulieren (Dong H et al.1999). Kann auch als Transkriptions-Koaktivator fungieren: Als Reaktion auf Hypoxie wandert es durch seine Interaktion mit phosphoryliertem STAT3 in den Zellkern und fördert die Transkription von GSDMC, was zu Pyroptose führt (Hou J et al.2020).
Der PDCD1-vermittelte Hemmweg wird von Tumoren ausgenutzt, um die Antitumorimmunität abzuschwächen und der Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen, wodurch das Überleben des Tumors erleichtert wird. Die Interaktion mit PDCD1/PD-1 hemmt die Effektorfunktion zytotoxischer T-Lymphozyten (CTLs). Die Blockade des PDCD1-vermittelten Signalwegs führt zur Umkehrung des erschöpften T-Zell-Phänotyps und zur Normalisierung der Antitumorreaktion, was eine Begründung für die Krebsimmuntherapie liefert .
Literatur
- Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999 Dec;5(12):1365-9.
- Freeman GJ et al. (2000) Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 192:1027-1034.
- Hou J et al.(2020) PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis. Nat Cell Biol 22:1264-1275.
- Mezzadra R et al. (2017) Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators. Nature 549: 106-110.