Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2

Der Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (NRF2), auch bekannt als Nuclear Factor Erythroid-Derived 2-Like 2, ist ein Transkriptionsfaktor, der beim Menschen durch das NFE2L2-Gen kodiert wird. NRF2 ist ein Basic Leucine Zipper (bZIP)-Protein, das vorläufigen Forschungsergebnissen zufolge die Expression von antioxidativen Proteinen regulieren kann, die vor oxidativen Schäden durch Verletzungen und Entzündungen schützen. In vitro bindet NRF2 an antioxidative Response-Elemente (AREs) in den Promotorregionen von Genen, die für zytoprotektive Proteine kodieren. NRF2 induziert in vitro die Expression von Häm-Oxygenase 1, was zu einem Anstieg der Phase-II-Enzyme führt. NRF2 hemmt auch das NLRP3-Inflammasom (Ahmed Set al. 2017).

NRF2 scheint an einem komplexen regulatorischen Netzwerk beteiligt zu sein und eine pleiotrope Rolle bei der Regulierung des Stoffwechsels, der Entzündung, der Autophagie, der Proteostase, der mitochondrialen Physiologie und der Immunreaktionen zu spielen. Mehrere Medikamente, die den NFE2L2-Signalweg stimulieren, werden derzeit für die Behandlung von Krankheiten untersucht, die durch oxidativen Stress verursacht werden.

NRF2 ist ein basischer Leuzin-Zipper (bZip) Transkriptionsfaktor mit einer Cap-"n"-Collar (CNC)-Struktur[5] NRF2 besitzt sieben hochkonservierte Domänen, die NRF2-ECH-Homologie (Neh)-Domänen. Die Neh1-Domäne ist eine CNC-bZIP-Domäne, die Nrf2 die Heterodimerisierung mit kleinen Maf-Proteinen (MAFF, MAFG, MAFK) ermöglicht.[13] Die Neh2-Domäne ermöglicht die Bindung von NRF2 an seinen zytosolischen Repressor Keap1.[14] Die Neh3-Domäne spielt möglicherweise eine Rolle bei der Stabilität des NRF2-Proteins und kann als Transaktivierungsdomäne fungieren, indem sie mit Komponenten des Transkriptionsapparats interagiert. [15] Die Neh4- und Neh5-Domänen fungieren ebenfalls als Transaktivierungsdomänen, binden jedoch an ein anderes Protein namens cAMP Response Element Binding Protein (CREB), das eine intrinsische Histonacetyltransferase-Aktivität besitzt. 14] Die Neh6-Domäne enthält möglicherweise ein Degron, das an einem redox-unempfindlichen Prozess des Abbaus von NRF2 beteiligt ist. Dies geschieht sogar in gestressten Zellen, die normalerweise die Halbwertszeit des NRF2-Proteins im Vergleich zu ungestressten Bedingungen verlängern, indem sie andere Abbauwege unterdrücken.[16] Die "Neh7"-Domäne ist an der Unterdrückung der Nrf2-Transkriptionsaktivität durch den Retinoid-X-Rezeptor α durch eine physische Verbindung zwischen den beiden Proteinen beteiligt.[17]

NFE2L2 und andere Gene wie NFE2, NFE2L1 und NFE2L3 kodieren grundlegende Leuzin-Zipper (bZIP)-Transkriptionsfaktoren. Sie haben hoch konservierte Regionen, die sich von anderen bZIP-Familien wie JUN und FOS unterscheiden, auch wenn sich die übrigen Regionen erheblich voneinander unterscheiden (Chan JY et al. (1995). Unter normalen oder unbelasteten Bedingungen wird NRF2 durch eine Gruppe von Proteinen, die es schnell abbauen, im Zytoplasma gehalten. Unter oxidativem Stress wird NRF2 nicht abgebaut, sondern wandert in den Zellkern, wo es sich an einen DNA-Promotor bindet und die Transkription antioxidativer Gene und ihrer Proteine einleitet.

NRF2 wird im Zytoplasma durch Kelch like-ECH-associated protein 1 (KEAP1) und Cullin 3 gehalten, die NRF2 durch Ubiquitinierung abbauen. Cullin 3 ubiquitiniert NRF2, während Keap1 ein Substrat-Adapterprotein ist, das die Reaktion erleichtert. Sobald NRF2 ubiquitiniert ist, wird es zum Proteasom transportiert, wo es abgebaut und seine Bestandteile recycelt werden.

Wenn NRF2 nicht ubiquitiniert ist, sammelt es sich im Zytoplasma an (Yamamoto T et al. (2008) und wandert in den Zellkern. Im Zellkern verbindet es sich (bildet ein Heterodimer) mit einem der kleinen Maf-Proteine (MAFF, MAFG, MAFK) und bindet an das Antioxidantien-Reaktions-Element (ARE) in der stromaufwärts gelegenen Promotorregion vieler antioxidativer Gene und leitet deren Transkription ein.

1. Ahmed Set al. (2017). Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1863: 585–597.
2. Chan JY et al. (1995) Chromosomal localization of the human NF-E2 family of bZIP transcription factors by fluorescence in situ hybridization. Human Genetics 95: 265–269.
3. Gureev AP et al. (2020) Crosstalk between the mTOR and Nrf2/ARE signaling pathways as a target in the improvement of long-term potentiation. Experimental Gerontology 328: 113285.
4. Yamamoto T et al. (2008) Physiological significance of reactive cysteine residues of Keap1 in determining Nrf2 activity. Molecular and Cellular Biology 28: 2758–2770.