NOTCH1-Gen

NOTCH1 (Notch-Rezeptor 1) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 9q34.3 lokalisiert ist. Das NOTCH1-Gen ist eines von vier bekannten Genen, die die NOTCH-Proteinfamilie kodieren. Bei diesen handelt es sich um eine Gruppe von Rezeptoren, die am Notch-Signalweg beteiligt sind. Der Notch-Signalweg ist an Prozessen beteiligt, die mit wesentlichen Abläufen der Zellentwicklung zu tun haben, so der Differenzierung, der Proliferation und dem Überleben.

Bei dem kodierten Protein handelt es sich um ein Transmembranprotein, das zu einer Typ-I-Transmembranproteinfamilie gehört. Diese Proeinfamioie weist gemeinsame strukturelle Merkmale auf, darunter eine extrazelluläre Domäne, die aus mehreren epidermalen wachstumsfaktorähnlichen (EGF) Wiederholungen besteht, und eine intrazelluläre Domäne, die aus mehreren verschiedenen Domänentypen besteht.

Der Notch-Signalweg ist ein evolutionär konservierter interzellulärer Signalweg, der die Interaktionen zwischen physisch benachbarten Zellen durch die Bindung von Rezeptoren der Notch-Familie an ihre entsprechenden Liganden reguliert. Das kodierte Präproprotein wird im trans-Golgi-Netzwerk proteolytisch verarbeitet, um zwei Polypeptidketten zu erzeugen, die heterodimerisieren und den reifen transmembranen Zelloberflächenrezeptor bilden. Dieser Rezeptor spielt eine Rolle bei der Entwicklung zahlreicher Zell- und Gewebetypen.

Mutationen in diesem Gen werden in Verbindung gebracht mit:

• Aortenklappenerkrankungen (Pileggi S et al. 2019)
• dem Adams-Oliver-Syndrom
• der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie
• der chronischen lymphatischen Leukämie
• den Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich

So konnte nachgewiesen werden, dass die Aktivierung von Notch mit der Mammatumorgenese bei Mäusen korreliert. Weiterhin wurde eine erhöhte Expression von Notch-Rezeptoren bei einer Vielzahl von Tumorentitäten beobachtet, darunter Gebärmutterhals-, Dickdarm-, Kopf- und Hals-, Lungen-, Nieren, Bauchspeicheldrüsen-, Leukämie- und Brustkrebs.

Das NOTCH1-Protein fungiert als Rezeptor für membrangebundene Liganden Jagged-1 (JAG1), Jagged-2 (JAG2) und Delta-1 (DLL1), Proteine, die in der Regulation des Zellschicksals involviert sind. Bei Aktivierung des Liganden durch die freigesetzte intrazelluläre Notch-Domäne (NICD) bildet sich ein Transkriptionsaktivatorkomplex mit RBPJ/RBPSUH und aktiviert Gene des Enhancers des Split-Locus. Dieser Vorgang beeinflusst die Umsetzung von Differenzierungs-, Proliferations- und Apoptoseprogrammen. Er ist beteiligt an der Angiogenese; reguliert die Proliferation und Migration von Endothelzellen sowie die angiogene Aussprossung negativ. Weiterhin ist er an der Reifung von CD4(+)- und CD8(+)-Zellen im Thymus beteiligt.

Hierbei ist er an der follikulären Differenzierung und möglicherweise an der Auswahl des Zellschicksals innerhalb des Follikels beteiligt. Während der Entwicklung des Kleinhirns fungiert es als Rezeptor für neuronales DNER und ist an der Differenzierung der Glia beteiligt. Unterdrückt die neuronale und myogene Differenzierung. Kann an der Entwicklung des Mesoderms, der Somitenbildung und der Neurogenese beteiligt sein.

1. Li Z et al. (2024) Single nucleotide polymorphism of Notch1 gene rs3124599 allele is associated with the severity of CVA6-related HFMD in the Chinese Han population. BMC Infect Dis 24):750.
2. Nadeu Fet al. (2016) Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 127:2122-2130.
3. Pileggi S et al. (2019) Sequencing of NOTCH1 gene in an Italian population with bicuspid aortic valve: Preliminary results from the GISSI OUTLIERS VAR study. Gene 715:143970.