NHEJ1-Gen

Das NHEJ1 -Gen (NHEJ1 steht für Non-Homologous End Joining Factor 1) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 2q35 lokalisiert ist. Das NHEJ1 -Gen kodiert einen DNA-Reparaturfaktor, der für den „nonhomologous end-joining pathway“ wesentlich ist, der bevorzugt die Reparatur von Doppelstrangbrüchen vermittelt. Mutationen in diesem Gen verursachen verschiedene Arten von schweren kombinierten Immundefekten.

Das kodierte DNA-Reparaturprotein, ist an der nicht-homologen Endverbindung der DNA (NHEJ) beteiligt (Pastwa E et al. 2003). Es ist erforderlich für die Reparatur von Doppelstrangbrüchen (DSB) und die V(D)J-Rekombination und spielt eine Schlüsselrolle bei NHEJ, indem es die Ligation verschiedener nicht übereinstimmender und nicht zusammenhängender Enden fördert (s.u.. NHEJ-Mechanismen zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen DSBs). Hierbei arbeitet das Protein zusammen mit PAXX sowie mit der DNA-Polymerase lambda (POLL), um die Verknüpfung von nicht-kohäsiven DNA-Enden zu fördern. Das DNA-Reparaturprotein wirkt zusammen mit XRCC5-XRCC6 (Ku), um die XRCC4-vermittelte Verbindung von DNA-Enden und verschiedenen zu ermöglichen . Es assoziiert dabei mit XRCC4, um alternierende helikale Filamente zu bilden, die die DNA überbrücken können. Der XRCC4-NHEJ1/XLF-Subkomplex bindet an die DNA-Fragmente eines DSB auf hochdiffusive Weise und überbrückt robust zwei unabhängige DNA-Moleküle, wodurch die fragmentierte DNA in unmittelbarer Nähe zueinander gehalten werden. Die Mobilität der Brücken sorgt dafür, dass die Enden für die weitere Verarbeitung durch andere Reparaturfaktoren zugänglich bleiben.

Zu den Krankheiten, die mit NHEJ1 assoziiert sind, gehören:

• Schwere kombinierte Immunschwäche mit Mikrozephalie, Wachstumsverzögerung und Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung (OMIM: 611291)
• sowie
• das Chromosom 2Q35-Duplikationssyndrom (Syndaktylie Typ I; OMIM: 185900).

Hinweis: Doppelstrangbrüche in der DNA entstehen durch genotoxische Belastungen (z.B. Bestrahlugen) und gehören zu den schädlichsten DNA-Läsionen.

1. Ahnesorg P et al. (2006) XLF interacts with the XRCC4-DNA ligase IV complex to promote DNA nonhomologous end-joining. Cell 124: 301-313.
2. Buck D et al. (2006) Cernunnos, a novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly. Cell 124: 287-299.
3. Callebaut I et al. (2006) Cernunnos interacts with the XRCC4-DNA-ligase IV complex and is homologous to the yeast nonhomologous end-joining factor Nej1. J Biol Chem 281: 13857-13860.
4. Dai Y et al. (2003) Nonhomologous end joining and V(D)J recombination require an additional factor. Proc. Nat. Acad. Sci. 100: 2462-2467.
5. Pastwa E et al. (2003) Non-homologous DNA end joining. Acta biochimica Polonica 50:891-908
6. Zhong Q et al. (2002) Deficient nonhomologous end-joining activity in cell-free extracts from Brca1-null fibroblasts. Cancer research 62:3966-3970