NF-kappaB-Signalweg

Der NF-kappaB-Signalweg (NF-kappaB/NF-κB  steht für: Nukleärer Faktor „kappa-light-chain-enhancer“ von aktivierten B-Zellen) ist ein zellulärer Signalweg, der die Transkription von Genen reguliert, die an Entzündung, Immunantwort, Zellproliferation, Überleben und Apoptose beteiligt sind. Der NF-kappaB-Signalweg steuert die zelluläre Antwort auf Stress, Entzündung und Infektion. Im Ruhezustand wird NF-κB durch IκB gehemmt. Das NF-kappaB-Signalsystem (definiert durch die Wechselwirkungen zwischen NF-kappaB-Dimeren, IkappaB-Regulatoren und IKK-Komplexen) reagiert auf eine Reihe von Reizen. Bei einer Liganden-Rezeptor-Interaktion werden je nach dem empfangenen spezifischen Signal unterschiedliche zelluläre Ergebnisse in Gang gesetzt (Hayden MS et al. 2004).

Entzündungsfördernde Zytokine wie IFN-gamma und TNF-alpha aktivieren den IKK-Komplex, der IκB phosphoryliert und für den proteasomalen Abbau markiert. Dadurch wird NF-kappaB freigesetzt und kann nach der Phosphorylierung in den Zellkern wandern. Im Zellkern wirkt NF-kappaB allein oder zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren wie AP-1 und STAT, um die Expression von Zielgenen zu induzieren. Zusätzlich zur Aktivierung durch Zytokine kann dieser Signalweg durch zelluläre Stressfaktoren wie UV-Licht, toxische Chemikalien und Ischämie aktiviert werden. JNK (auch als stressaktivierte Proteinkinase bekannt) aktiviert ebenfalls NF-kappaB und ermöglicht die Expression von Zielgenen. In ähnlicher Weise phosphoryliert JAK, das mit Zytokinrezeptoren assoziiert ist, STAT und verstärkt die NF-kappaB-STAT-vermittelte Genexpression.

Wichtige Komponenten:

• NF-κB-Proteine:Transkriptionsfaktoren, meist als Dimere (z. B. p65/RelA, p50, c-Rel, RelB, p52)
• Inhibitoren (IκB): Zytoplasmatische Proteine, die NF-KappaB im Ruhezustand binden und inaktiv halten (z. B. I-kappaB-alpha)
• IKK-Komplex (I-kappaB-Kinase-Komplex): Besteht aus IKK-alpha, IKK-beta und dem regulatorischen Protein NEMO (IKK-gamma) – dieser aktiviert den Signalweg durch Phosphorylierung von IKappaB.
• Signalweg-Aktivierung (klassischer/kanonischer Weg):
• Stimuli (z. B. TNF-alpha, Interleukin-1beta, bakterielle LPS) aktivieren Rezeptoren (z. B. TNF-Rezeptoren und TLRs). Der IKK-Komplex wird aktiviert.
• I-kappaB alpha wird phosphoryliert, ubiquitiniert und degradiert.
• NF-kappaB-Dimere (z. B. p65/p50) werden freigesetzt und translozieren in den Zellkern. Dort binden sie an spezifische DNA-Sequenzen und aktivieren Zielgene (z. B. Interleukin-6, TNF-alpha, COX-2, Bcl-2).

Nicht-kanonischer Weg:

Dieser Signalweg wird aktiviert durch bestimmte Stimuli (z. B. BAFF, CD40L)

Er führt zur Bildung von p52/RelB-Dimeren

Er ist wichtig für adaptive Immunantwort und Entwicklung lymphoider Organe