Knochenmorphogenetische Proteine

Die Aktivität von BMPs wurde erstmals in den 1960er Jahren nachgewiesen (Urist MR 1965). Ursprünglich namensgebend für die BMPs war hierbei ihre Fähigkeit, als Wachstumsfaktoren die Knochenbildung bei Vertebraten anzuregen. Dies ist jedoch nicht ihre einzige Funktion. So besitzt beispielsweise das Knochenmorphogenetische Protein 2 (BMP2) neben der Fähigkeit die Knochenbildung anzuregen auch die Eigenschaft Stammzellen in Knorpelgewebe, zu differenzieren. Bei Stammzellen aus der Synovialmembran reagiert der Wachstumsfaktor BMP2 mit dem Wachstumsfaktor TGF-beta auf synergistische Weise. Dabei reagieren BMP2 und TGF-beta unterschiedlich auf die Anwesenheit des Glukokortikoids Dexamethason.

Knochenmorphogenetische Proteine (BMPs) sind multifunktionale Wachstumsfaktoren, die zur Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren (TGF) gehören. Die BMPs sind ein Bestandteil des TGF-beta-Signalwegs, eines der grundlegenden Signalsysteme für die Kommunikation zwischen Zellen. Die BMPs werden auch als parakrine Signalmoleküle bezeichnet. Bis heute wurden etwa 20 Mitglieder der BMP-Familie identifiziert und charakterisiert.

Die BMPs und der zugehörige TGF-β-Signalweg sind hochkonserviert und finden sich in solch unterschiedlichen Organismen wie dem Menschen, der Taufliege (Drosophila), dem Zebrafisch oder von Nematoden (z.B. Caenorhabditis elegans). Der TGF-beta-Signalweg spielt bei all diesen Lebewesen eine wichtige Rolle in vielen Phasen der Entwicklung. So steuert dieser Signalweg z. B. in der frühen Entwicklung des Taufliegen-Embryos die Einteilung des Körpers in die Bauch- und Rückenhälfte. Die Gene, die beim Menschen für BMPs codieren, sind: BMP1 (Knochenmorphogenetisches Protein 1), BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMP10, BMP15, GDF10

Die Rolle von BMPs bei der Embryonalentwicklung und bei zellulären Funktionen bei postnatalen und erwachsenen Tieren wurde in den letzten Jahren umfassend untersucht. Signaltransduktionsstudien haben gezeigt, dass Smad1, 5 und 8 die unmittelbaren nachgeschalteten Moleküle der BMP-Rezeptoren sind und eine zentrale Rolle bei der BMP-Signaltransduktion spielen.

Studien an transgenen und Knockout-Mäusen sowie an Tieren und Menschen mit natürlich vorkommenden Mutationen in BMPs und verwandten Genen haben gezeigt, dass die BMP-Signalübertragung eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Herzens, des Nervensystems und des Knorpels spielt. BMPs spielen auch eine wichtige Rolle bei der postnatalen Knochenbildung. BMP-Aktivitäten werden auf verschiedenen molekularen Ebenen reguliert.

Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass BMP-2 bei verschiedenen therapeutischen Eingriffen wie Knochendefekten, nicht heilenden Frakturen, Wirbelsäulenfusion, Osteoporose und Wurzelkanaloperationen eingesetzt werden kann.

BMPs senden Signale über Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren, die aus Typ-I- und Typ-II-Subtypen bestehen. Es wurde nachgewiesen, dass drei Typ-I-Rezeptoren BMP-Liganden binden, Typ-IA- und Typ-IB-BMP-Rezeptoren (BMPR-IA oder ALK-3 und BMPR-IB oder ALK-6) und Typ-IA-Activin-Rezeptoren (ActR-IA oder ALK-2) (Koenig, B.B. et al. 1994; ten Dijke P et al. 1994). Es wurden auch drei Typ-II-Rezeptoren für BMPs identifiziert, und zwar der Typ-II-BMP-Rezeptor (BMPR-II) und die Typ-II- und IIB-Activin-Rezeptoren (ActR-II und ActR-IIB). Während BMPR-IA, IB und II spezifisch für BMPs sind, sind ActR-IA, II und IIB auch Signalrezeptoren für Activine. Diese Rezeptoren werden in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert. Die BMP-Rezeptoren vom Typ I und II sind beide für die Signaltransduktion unverzichtbar. Nach der Ligandenbindung bilden sie einen heterotetramerisch aktivierten Rezeptorkomplex, der aus zwei Paaren eines Typ-I- und Typ-II-Rezeptorkomplexes besteht (Moustakas A et al. 2002). Zu den Typ-I-BMP-Rezeptorsubstraten gehört eine Proteinfamilie, die Smad-Proteine, die eine zentrale Rolle bei der Weiterleitung des BMP-Signals vom Rezeptor zu den Zielgenen im Zellkern spielen. Smad1, 5 und 8 werden von BMP-Rezeptoren auf eine ligandenabhängige Weise phosphoryliert. Smad5 und DPC4 sind Schlüsselmoleküle bei der Vermittlung der BMP-2-induzierten osteoblastischen Differenzierung der pluripotenten mesenchymalen Vorläuferzelllinie C2C12. Nach der Freisetzung vom Rezeptor verbinden sich die phosphorylierten Smad-Proteine mit dem verwandten Protein Smad4, das als gemeinsamer Partner fungiert. Dieser Komplex wandert in den Zellkern und ist zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren an der Gentranskription beteiligt  In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte beim Verständnis der In-vivo-Funktionen von BMP-Liganden, -Rezeptoren und -Signalmolekülen erzielt (Chen D et al. 2004).

Zwei BMP-Knochenersatzstoffe, BMP2 (InFuse®) und BMP7 (OP1®), wurden als Produkte für die Heilung von nicht zusammenwachsenden Frakturen langer Röhrenknochen und die lumbale Wirbelsäulenfusion beim Menschen entwickelt. Die Zulassung von auf BMP2 und BMP7 basierenden Produkten für den klinischen Einsatz unterstützt die Annahme, dass die für die Knochenbildung an ektopischen Stellen verantwortlichen Signale eine Grundlage für Therapeutika zur Knochenheilung und -regeneration bilden können.

BMPs beeinflussen nicht nur die Knochenbildung. Am Frosch und auch beim Menschen führen sie über die Apoptose (den programmierten Zelltod) zur Rückbildung der Schwimmhäute und damit zur Ausbildung der Finger.

1. Chen D et al. (2004) Bone morphogenetic proteins. Growth Factors 22:233-241.
2. Koenig, B.B. et al. (1994)  Characterization and cloning of a receptor for BMP-2 and BMP-4 from NIH 3T3 cells. Mol Cell Biol 14: 5961-5974
3. Moustakas A et al. (2002) From mono- to oligo-Smads: the heart of the matter in TGFbeta signal transduction. Genes Dev 16: 67-871.
4. Sampath TK et al. (2020) Discovery of bone morphogenetic proteins - A historical perspective. Bone. 140:115548.
5. ten Dijke P et al. (1994) Identification of type I receptors for osteogenic protein-1 and bone morphogenetic protein-4. J Biol Chem 269: 16985-16988
6. Urist MR (1965) Bone formation by autoinduction. Science 150: 893–899.