IKBKB-Gen

Das IKBKB-Gen (IKBKB steht für „Inhibitor Of Nuclear Factor Kappa B Kinase Subunit Beta“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 8p11.21 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, von denen einige für das Protein kodieren und andere nicht.

Das von diesem Gen kodierte Protein, eine Serinkinase spielt eine wesentliche Rolle im NF-kappa-B-Signalweg, der durch verschiedene Stimuli wie entzündliche Zytokine, bakterielle oder virale Produkte, DNA-Schäden oder andere zelluläre Stressfaktoren aktiviert wird. Phosphoryliert den Inhibitor im Inhibitor/NF-kappa-B-Komplex, was zur Dissoziation des Inhibitors und zur Aktivierung von NF-kappa-B führt (Hayden MS et al. 2011). Das kodierte Protein selbst befindet sich in einem Komplex von Proteinen. Zu den Krankheiten, die mit IKBKB assoziiert sind, gehören:

• Immundefizienz 15A (OMIM: 618204)
• und
• Immundefizienz 15B.

Zu den assoziierten Signalwegen gehören NF-kappaB Pathway und Estrogen signaling pathway.Das kodierte Protein phosphoryliert Inhibitoren von NF-kappa-B an 2 kritischen Serinresten. Diese Modifikationen ermöglichen die Polyubiquitinierung der Inhibitoren und den anschließenden Abbau durch das Proteasom. Freies NF-kappa-B wiederum wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die Transkription von zahlreichen Genen, die an der Immunantwort, der Wachstumskontrolle oder dem Schutz vor Apoptose beteiligt sind. Zusätzlich zu den NF-kappa-B-Inhibitoren phosphoryliert diese Serinkinase mehrere andere Komponenten des Signalwegs, darunter NEMO/IKBKG, die NF-kappa-B-Untereinheiten RELA und NFKB1 sowie die mit IKK verbundenen Kinasen TBK1 und IKBKE.

Phosphoryliert FOXO3 und vermittelt so die TNF-abhängige Inaktivierung dieses pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors. Phosphoryliert auch andere Substrate wie NCOA3, BCL10 und IRS1. Wirkt im Zellkern als Adapterprotein für den NFKBIA-Abbau bei der UV-induzierten NF-kappa-B-Aktivierung. Phosphoryliert RIPK1 an 'Ser-25', was dessen Kinaseaktivität unterdrückt und folglich den TNF-vermittelten RIPK1-abhängigen Zelltod verhindert. Phosphoryliert den C-Terminus von IRF5 und stimuliert die IRF5-Homodimerisierung und die Translokation in den Zellkern.

1. Cardinez C et al. (2018) Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency. J Exp Med 215: 2715-2724.
2. Fukumura K et al. (2016) Genomic characterization of primary central nervous system lymphoma. Acta Neuropath131: 865-875.
3. Hayden MS et al. (2011) NF-κB in immunobiology. Cell Res 21:223-244.