HINT1-Gen

Das HINT1-Gen  (HINT1 steht für: Histidin Triad Nucleotide Binding Protein 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q23.3 lokalisiert ist. Es gibt mehrere verwandte Pseudogene auf Chromosom 7. Es wurden mehrere Transkriptvarianten beobachtet. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist HINT2.

Das HINT1-Gen kodiert ein Protein, das Purinnukleotid-Phosphoramidat-Substrate hydrolysiert, darunter AMP-Morpholidat, AMP-N-Alaninmethylester, AMP-alpha-Acetyl-Lysinmethylester und AMP-NH2. Das kodierte HINT1-Protein interagiert mit diesen Substraten über ein Histidin-Triad-Motiv. Das HINT1-Gen gilt als Tumorsuppressor-Gen. Darüber hinaus können Mutationen in diesem Gen autosomal rezessive Neuromyotonie und axonale Neuropathie verursachen.

Das kodierte Protein zeigt Adenosin-5'-monophosphoramidase-Aktivität, hydrolysiert Purinnukleotid-Phosphoramidate mit einer einzelnen Phosphatgruppe wie Adenosin-5'-monophosphoramidat (AMP-NH2), um AMP und NH2 zu erhalten (Strom A et al. 2020).

Hydrolysiert Adenosin-5'monophosphomorpholidat (AMP-Morpholidat) und Guanosin-5'monophosphomorpholidat (GMP-Morpholidat) (Weiske J et al. 2006).

Hydrolysiert Lysyl-AMP (AMP-N-epsilon-(N-alpha-Acetyl-Lysin-Methylester)), das durch Lysin-tRNA-Ligase erzeugt wird, sowie Met-AMP, His-AMP und Asp-AMP, Lysyl-GMP (GMP-N-epsilon-(N-alpha-Acetyl-Lysin-Methylester)) und AMP-N-Alanin-Methylester.

Hydrolysiert 3-Indolpropionsäureacyl-Adenylat, Tryptamin-Adenosinphosphoramidat-Monoester und andere fluorogene Purinnukleosid-Tryptaminphosphoramidate in vitro.

Kann auch Adenosin-5'-O-Phosphorothioat und Guanosin-5'-O-Phosphorothioat in die entsprechenden Nukleosid-5'-O-Phosphate umwandeln, wobei gleichzeitig Schwefelwasserstoff freigesetzt wird.

Darüber hinaus fungiert es als Gerüstprotein, das die Transkriptionsaktivierung durch den LEF1/TCF1-CTNNB1-Komplex und durch den mit MITF und CTNNB1 gebildeten Komplex moduliert (Genovese G et al. 2012).

Moduliert den p53/TP53-Spiegel und die p53/TP53-vermittelte Apoptose (PubMed:16835243). Moduliert den proteasomalen Abbau von Zielproteinen durch den E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Komplex SCF (SKP2-CUL1-F-Box-Protein).

Zeigt auch SUMO-spezifische Isopeptidase-Aktivität und dekonjugiert SUMO1 von RGS17 (Cortés-Montero E et al. 2019). Dekonjugiert SUMO1 von RANGAP1

Zu den mit HINT1 assoziierten Krankheiten gehören Neuromyotonie und axonale Neuropathie, autosomal rezessiv und Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Zu den verwandten Signalwegen gehören MITF-M-abhängige Genexpression und Remdesivir Pathway.

1. Cortés-Montero E et al. (2019) The Axonal Motor Neuropathy-Related HINT1 Protein Is a Zinc- and Calmodulin-Regulated Cysteine SUMO Protease. Antioxid Redox Signal 31:503-520.
2. Genovese G et al. (2012) The tumor suppressor HINT1 regulates MITF and β-catenin transcriptional activity in melanoma cells. Cell Cycle 11:2206-2215.
3. Strom A et al. (2020) Histidine triad nucleotide-binding proteins HINT1 and HINT2 share similar substrate specificities and little affinity for the signaling dinucleotide Ap4A. FEBS Lett 594:1497-1505.
4. Weiske J et al. (2006) The histidine triad protein Hint1 triggers apoptosis independent of its enzymatic activity. J Biol Chem 281:27356-27366)