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Hallmarks of Cancer
Synonym(e)
Definition
Neben der Beschreibung der organspezifischen Mutationen, wie es im "Multistep Carcinogenesis" Modell erfolgte, können genetischen Alterationen auch funktionelle Aspekte zugeordnet werden, die essentiell für eine neoplastische Transformation sind. Sie werden als Hallmarks of Cancer bezeichnet (Hanahan und Weinberg, 2000; Hanahan und Weinberg, 2011).
Allgemeine Information
Demnach kommt es durch komplexe Veränderungen des Genoms der Krebszellen während der Krebsenstehung zu 100 unabdingbaren zellphysiologischen Eigenschaften, die den malignen Phänotyp charakterisieren.
Die Aktivierung der Signalwege erfolgt über Mutationen der Onko- und Tumorsuppressorgene sowie epigentische Alterationen des Genoms, wie sie bereits im multistep carcinogenesis Modell beschrieben wurden.
Die 10 Hallmarks of Cancer sind:
- Unempfindlichkeit gegenüber Wachstums-Inhibitoren (evading growth suppressors)
- Vermeidung von Immunreaktionen (avoiding immune destruction)
- Unlimitiertes Replikationspotential (enabling replicative immortality)
- Stimulierende Entzündung (Tumor promoting inflammation)
- Gewebeinvasion und Metastasierung (activating invasion and metastasis)
- Fortwährende Angiogenese (inducing angiogenesis)
- Genomische Instabilität und Mutation (genome instability and mutation)
- Apoptose (resisting cell death)
- Deregulation der zellulären Energiekontrolle (deregulation cellular energetics)
- Proliferation (sustaining proliferative signaling)
Hinweis(e)
Bemerkenswert ist, dass die Bedeutung der einzelnen Zellfunktionen zwischen den Tumoren unterschiedlich sind. Wichtig ist, dass jede Funktion durch differenzierte Gene, Gengruppen oder Signalwege charakterisiert werden.
Weiterhin enthalten die „Hallmarks of cancer“ Eigenschaften, die sich nicht nur aus den Tumorzellen selbst ergeben, sondern die durch eine Tumorzellen-Stroma(zellen) oder Tumor/Microenvironment-Wechselwirkung gekennzeichnet sind.
Zu diesen Eigenschaften gehört z. B. entzündliche Veränderungen (Inflammation). Somit erklärt sich Tumorwachstum und Metastasierung nicht als solistische endogenen Eigenschaften von Tumorzellen. Vielmehr bestehen Geschwulstformationen aus komplexen Systemen, die aus Tumorzellen selbst, aus normalen Zellen (z.B. Fibroblasten, Makrophagen, Lymphozyten, Granulozyten, und Endothelzellen) sowie aus extrazellulärer Matrix (ECM) bestehen (Hanahan and Weinberg, 2000). Die beiden letzten Komponenten werden als Stroma zusammengefasst.
Die ECM besteht aus festen Komponenten, wie unter anderem Collagen, Fibronektin, Vimentin, sowie aus Wachstumssignalen, die von der zellulären Komponente produziert werden. Die Tumorzellen und das Stroma bilden eine komplexe Interaktionseinheit, die sich zudem nicht ohne weiteres in vitro simulieren lässt. Nur solche Tumorzellen, die die Fähigkeit besitzen mit den Stromazellen zu interagieren und diese zur Produktion von Wachstumsfaktoren anzuregen, sind zur Tumorproliferation fähig. Isoliert man beispielsweise primäre maligne Tumorzellen aus dem Microenvironment, so sind diese oft nicht mehr zur Tumorprogression fähig. Dadurch ergibt sich auch, dass Tumorzellen, die in vitro ohne Stroma wachsen können, eine besondere Subselektion an Tumorzellen darstellen, die unter Umständen nicht mehr alle Eigenschaften insbesondere der Regulierbarkeit besitzen.
Literatur
- Hanahan D, Weinberg RA (2000) The Hallmarks of Cancer. Cell, 100: 57-70
- Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of Cancer: the next generation. Cell, 144: 646674