GLP1R-Gen

Das GLP1R-Gen (GLP1R steht für: Glucagon Like Peptide 1 Receptor) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf dem kurzen Arm von Chromosom 6p21.2 lokalisiert ist. Das alternative Spleißen dieses Gens führt zu mehreren Transkriptvarianten. Polymorphismen in diesem Gen werden mit Diabetes in Verbindung gebracht. Das Protein ist ein wichtiges Ziel für Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Schlaganfall (s.u. Semaglutid). Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist GCGR.

Das GLP1R-Gen Gen kodiert ein 7-Transmembranprotein, das als Rezeptor für das Hormon Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) fungiert, das die Glukose-induzierte Insulinsekretion anregt. Dieser Rezeptor, der an der Zelloberfläche funktioniert, wird als Reaktion auf GLP-1 und GLP-1-Analoga internalisiert und spielt eine wichtige Rolle in den Signalkaskaden, die zur Insulinsekretion führen. Er zeigt auch neuroprotektive Effekte in Tiermodellen.

Mit GLP1R assoziierte Krankheiten sind Insulinom und Hyperglykämie.

Zu den mit diesem Gen verbundenen Signalwegen gehören Integration des Energiestoffwechsels und GPCR-Downstream-Signaling und weiterhin auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoraktivität und Glucagonrezeptoraktivität. 

GLP-1-Rezeptoren gehören zur Glucagon-Rezeptorfamilie, zu der auch Glucagon-, GLP-2-, Sekretin-, GHRH- und GIP-Rezeptoren gehören. GLP-1-Rezeptoren kommen sowohl zentral als auch peripher vor. GLP-1-Rezeptoren vermitteln die Wirkungen der Inkretin-Achse (Underwood CR et al. 2010; Lau J et al. 2015; Thorens B et al. (1993). Die Ligandenbindung löst die Aktivierung einer Signalkaskade aus, die zur Aktivierung der Adenylylcyclase und zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln führt (Underwood CR et al. 2010; Lau J et al. 2015, Graziano MP et al. 1993). Das Rezptorprotein spielt eine Rolle bei der Regulierung der Insulinsekretion als Reaktion auf GLP-1.

1. Graziano MP et al. (1993) Cloning and functional expression of a human glucagon-like peptide-1 receptor. Biochem Biophys Res Commun196 :141-146.
2. Lau J et al. (2015) Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 58:7370-7380.
3. Thorens B et al. (1993) Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor. Demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor. Diabetes 42):1678-1682.
4. Underwood CR et al. (2010) Crystal structure of glucagon-like peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor. J Biol Chem 285:723-730.