FZD6-Gen

Das FZD6-Gen (FZD6 steht für Frizzled-6) ist ein Protein-kodierendes Gen , das beim Menschen auf Chr 8: 103.3 lokalisiert ist. Es kodiert das gleichnamige Protein.

Mitglieder der "Frizzled"-Genfamilie kodieren 7-Transmembrandomänen-Proteine, die Rezeptoren für WNT-Signalproteine sind. Das von diesem Gen kodierte FZD6-Protein enthält ein Signalpeptid, eine Cystein-reiche Domäne in der N-terminalen extrazellulären Region und 7 Transmembrandomänen. Im Gegensatz zu vielen anderen Mitgliedern der FZD-Familie enthält FDZ6 jedoch kein C-terminales PDZ-Domänen-Bindungsmotiv. Man nimmt an, dass dasFDZ6-Protein der Rezeptor für WNT4 ist.

Das Frizzled-6-Protein ist in vielen Geweben aktiv. Während der frühen Entwicklung spielt es jedoch eine entscheidende Rolle für das Wachstum und die Entwicklung der Nägel, insbesondere für die Befestigung des Nagels am Nagelbett. Es ist anzunehmen, dass Frizzled-6 auch am Haarwachstum beteiligt ist.

S. a. Kongenitale nicht-syndromale Nagelveränderungen.

m Jahr 2011 identifizierten Fröjmark et al. Mutationen im FZD6-Gen als Ursache der autosomal rezessiven Nageldysplasie (Fröjmark AS et al. 2011; NDNC10, OMIM 614157). Sie berichteten über zwei konsanguine pakistanische Familien mit 11 Mitgliedern, die von isolierter Nageldysplasie betroffen waren (Fröjmark AS et al. 2011).

Nach dieser Studie führen die homozygoten FZD6-Mutationen (p.Glu584* und p.Arg511Cys) zu einer Dysfunktion / Verlust von FZD6, gefolgt von einer Fehlregulierung mehrerer FZD6-vermittelter Signalwege, die für eine ordnungsgemäße Bildung und Regeneration der Nägel erforderlich sind. Bisher wurden sieben verschiedene Mutationen in elf Familien gemeldet, darunter zwei Missense-, zwei Nonsense-, zwei Frameshift- und eine compound heterozygote Mutation. Fünf dieser sieben Mutationen befinden sich im C-Terminus, was darauf schließen lässt, dass die C-terminale Region ein Mutations-Hotspot sein könnte

Saygı C et al. 2019 berichten von einer Patientin mit einer angeborenen 20-Nageldysplasie. Sie hatte verdickte, harte, glänzende, hyperplastische und hyperpigmentierte, krallenförmige Nägel an Händen und Füßen. Alle Nägel an allen vier Extremitäten waren betroffen. In Abständen verlor sie ihre Nägel. Die neu gewachsenen Nägel waren ebenfalls betroffen. Sie wurden mit der Zeit hart, verdickt und krallenförmig. Die Analyse des Stammbaums deutete auf einen autosomal rezessiven Erbgang hin. Nach der Geburt wurde bei der Patientin eine Uveitis diagnostiziert und eine Augentuberkulose ohne pulmonale Beteiligung.

1. Bafico A et al. (1999) Interaction of frizzled related protein (FRP) with Wnt ligands and the frizzled receptor suggests alternative mechanisms for FRP inhibition of Wnt signaling. The Journal of Biological Chemistry 274: 16180–16187.
2. Cong F et al.(2004) Wnt signals across the plasma membrane to activate the beta-catenin pathway by forming oligomers containing its receptors, frizzled and LRP. Development 131:5103–5115.
3. Fröjmark AS et al. (2011) Mutations in frizzled 6 cause isolated autosomal-recessive nail dysplasia. Am J Hum Genet 88:852–860.
4. Golan T et al. (2004) The human Frizzled 6 (HFz6) acts as a negative regulator of the canonical Wnt. beta-catenin signaling cascade". The Journal of Biological Chemistry. 279: 14879–1488.
5. Guo N et al. (2004) Frizzled 6 controls hair patterning in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. 101: 9277–9281.
6. Khan S et al. (2015) Genetics of human isolated hereditary nail disorders. Br J Dermatol 173:922–929.
7. Lyons JP et al. (2004) Wnt-4 activates the canonical beta-catenin-mediated Wnt pathway and binds Frizzled-6 CRD: functional implications of Wnt/beta-catenin activity in kidney epithelial cells". Experimental Cell Research 298: 369–387.
8. Saygı C et al. (2019) A possible founder mutation in FZD6 gene in a Turkish family with autosomal recessive nail dysplasia. BMC Medical Genetics 20: https://doi.org/10.1186/s12881-019-0746-6
9. Tokuhara M et al. (1998) Molecular cloning of human Frizzled-6". Biochemical and Biophysical Research Communications. 243: 622–627