FBN1-Gen

Das FBN1-Gen (Fibrillin1) umfasst etwa 230 kb und 65 Exons und ist auf Chromosom 15  (Genlokus 15q21.1) lokalisiert. Das FBN1-Gen kodiert für das Protein, Profibrillin-1, das durch eine Konvertase proteolytisch am C-Terminus gespalten wird. Hierdurch entsteht das Glykoprotein Fibrillin-1. Fibrillin-1 ist ein ubiquitäres extrazelluläres Matrixmolekül, das latente Wachstumsfaktorkomplexe bindet.

Fibrillin bildet den Hauptbestandteil von Mikrofibrillen. Fibrillin ist ein ungewöhnlich Cystein-reiches Glykoprotein. Phylogenetisch trat Fibrillin vor etwa 800 bis 1 000 Millionen Jahren auf und somit rund 500 Millionen Jahre früher als Elastin, das erst bei Wirbeltieren zu finden ist. Fibrillin (Fibrillin -1 und-2) ist ein 350 kDa großes, ubiquitär exprimiertes, extrazelluläres, ungewöhnlich Cystein-reiches Glykoprotein. Es wird von Fibroblasten in die extrazelluläre Matrix sezerniert und organisiert sich dort zu Mikrofibrillen (Fibrin-Mikrofibrillen, FMF). Diese gehen einen engen strukturellen und funktionellen Verbund mit dem amorphen Elastin ein, das sie wie z.B. bei den elastischen Fasern wie einen Mantel umhüllen.

Mikrofibrillen kommen aber auch als Elastin-freie Fasern, z.B. in der Haut als sogenannte Oxytalanfasern in der dermo-epidermalen Junktionszone der papillären Dermis vor. Dieses feinstrukturierte Fasersystem läßt sich durch Elastika-Färbungen gut darstellen. Weiterhin finden sich Elastin-freie Fasern im hyalinen Knorpel und in den Zonulafasern der Augenlinse.

Bisher wurden vier Formen von Fibrillinen beschrieben. Profibrillin hat ein Molekulargewicht von etwa 350 Kilodalton. 47 Proteinmodule sind dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) sehr ähnlich; die meisten davon können Kalzium binden. Die Kontrolle der Bioverfügbarkeit des Wachstumsfaktors TGF-β ist wichtig für die Gewebebildung und der Homöostase. Die Ablagerung des latenten TGF-β-Komplexes (LLC) in der extrazellulären Matrix wird durch Fibrillin-Mikrofibrillen verursacht. Dabei interagiert das in dem Komplex befindliche Protein LTBP-1 (Latent TGFβ-binding protein 1) mit Fibronektin während der Fibrillogenese. Außerdem beteiligen sich Fibrilline an der strukturellen Erhaltung der extrazellulären Matrix, indem sie sich an BMP7-ähnlichen Wachstumsfaktoren binden.

Bisher wurden mehr als 1500 verschiedene Mutationen darunter Mutationen die für das Marfan-Syndrom verantwortlich sind.

• Mutationen im FBN1-Gen führen zu zahlreichen phänotypisch differenten Krankheitsbilder:
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Dysplasie, akromikrische ORPHA:969
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Ectopia lentis, isolierte ORPHA:1885
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Familiäres thorakales Aortenaneurysma und Aortendissektion ORPHA:91387
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Kleinwuchs, geleophysischer ORPHA:2623
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Marfan-Syndrom mit neonataler progeroid-Syndrom ähnlicher Lipodystrophie ORPHA:300382
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Marfan-Syndrom, neonatales ORPHA:284979
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Marfan-Syndrom Typ 1 ORPHA:284963
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Stiff-skin-Syndrom ORPHA:2833
• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en Weill-Marchesani-Syndrom ORPHA:3449

Mehrere Mausmodelle Mutationen im Fibrillin-Gen FBN1 wurden als nützlich für die Untersuchung Sklerodermie-artiger Erkrnakungen entwickelt.  Es ist bekannt, dass Fibrillin-1 eine wichtige Rolle bei der Korrektur des Aufbaus elastischer Fasern spielt. Weiterhin kann Fibrillin-1 die Verfügbarkeit von TGF-β über bestätigte Interaktionen mit den TGF-β-bindenden Proteinen 1 und 4 teilweise kontrollieren (Khatri S et al. 2019).

1. Khatri S et al. (2019) Autoantibodies in Morphea: An Update. Front Immunol 10:1487.