F2RL1-Gen
Synonym(e)
Definition
Das F2RL1-Gen (F2RL1steht für: F2R Like Trypsin Receptor 1), auch PAR2-Gen genannt, ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q13.3 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist F2R.
Allgemeine Information
Dieses Gen kodiert ein Mitglied der G-Protein-gekoppelten Rezeptor-1-Proteinfamilie (PAR-Familie). Der kodierte Zelloberflächenrezeptor wird durch proteolytische Spaltung seines extrazellulären Aminoterminus aktiviert, wodurch ein neuer Aminoterminus entsteht, der als gebundener Ligand fungiert, der sich an eine extrazelluläre Schleifendomäne bindet. Es hat sich gezeigt, dass die Aktivierung des Rezeptors die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur stimuliert, die Blutgefäße erweitert, den Blutfluss erhöht und den Blutdruck senkt. Dieses Protein spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion sowie bei der angeborenen und adaptiven Immunität.
Das kodierte Protein ist ein Rezeptor für Trypsin und trypsinähnliche Enzyme, der an G-Proteine gekoppelt ist (Cheng RKY et al. 2017). Seine Funktion wird durch die Aktivierung verschiedener Signalwege vermittelt, darunter Phospholipase C (PLC), intrazelluläres Kalzium, mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), I-kappaB-Kinase/NF-kappaB und Rho (Cheng RKY et al. 2017). Kann auch durch gespaltenes F2R/PAR1 transaktiviert werden. Ist an der Modulation von Entzündungsreaktionen und der Regulierung der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt und fungiert als Sensor für proteolytische Enzyme, die während einer Infektion entstehen. Wirkt im Allgemeinen entzündungsfördernd. Kann bei Entzündungsreaktionen synergistisch mit TLR4 und wahrscheinlich TLR2 wirken und moduliert die TLR3-Signalgebung. Spielt eine schützende Rolle beim Aufbau der Endothelbarriere; die Aktivität umfasst den Gerinnungsfaktor X. Reguliert die Integrität der Endothelzellbarriere während der Extravasation von Neutrophilen, wahrscheinlich nach proteolytischer Spaltung durch PRTN3 (Kuckleburg CJ et al 2013). Vermutlich spielt es eine bronchoprotektive Rolle im Epithel der Atemwege, aber es hat sich auch gezeigt, dass es die epitheliale Barriere der Atemwege durch Unterbrechung der E-Cadherin-Adhäsion beeinträchtigt (Cocks TM et al. 1999).
Ist an der Regulierung des Gefäßtonus beteiligt; eine Aktivierung führt zu Hypotonie, die vermutlich durch Vasodilatation vermittelt wird. Assoziiert mit einer Untergruppe von G-Proteinen alpha-Untereinheiten wie GNAQ, GNA11, GNA14, GNA12 und GNA13, aber wahrscheinlich nicht mit G(o)-alpha, G(i) Untereinheit alpha-1 und G(i) Untereinheit alpha-2.
Vermutlich handelt es sich um einen Rezeptor der Klasse B, der als Komplex mit Arrestin internalisiert wird und mit diesem in endosomale Vesikel wandert, vermutlich als desensibilisierter Rezeptor, und zwar für längere Zeit. Vermittelt die Hemmung der durch TNF-alpha stimulierten JNK-Phosphorylierung durch Kopplung an GNAQ und GNA11; die Funktion beinhaltet die Dissoziation von RIPK1 und TRADD von TNFR1. Vermittelt die Phosphorylierung der RELA-Untereinheit des Nuklearfaktors NF-kappa-B an Ser-536; die Funktion umfasst IKBKB und ist überwiegend unabhängig von G-Proteinen. Beteiligt an der zellulären Migration. Beteiligt an der Umstrukturierung des Zytoskeletts und der Chemotaxis durch Beta-Arrestin-geförderte Gerüste; die Funktion ist unabhängig von GNAQ und GNA11 und umfasst die Förderung der Dephosphorylierung von Cofilin und die Abtrennung von Aktinfilamenten. Induziert die Umverteilung von COPS5 von der Plasmamembran in das Zytosol, und die Aktivierung der JNK-Kaskade wird durch COPS5 vermittelt. Ist an der Rekrutierung von Leukozyten an den Entzündungsherden beteiligt und ist der wichtigste PAR-Rezeptor, der die Funktion der Eosinophilen, wie z. B. die Sekretion proinflammatorischer Zytokine, die Superoxidproduktion und die Degranulation, modulieren kann. Während der Entzündung fördert er die Reifung dendritischer Zellen, den Transport zu den Lymphknoten und die anschließende Aktivierung von T-Zellen. Beteiligt sich an der antimikrobiellen Reaktion der angeborenen Immunzellen; die Aktivierung fördert die Phagozytose grampositiver und die Abtötung gramnegativer Bakterien. Wirkt synergistisch mit Interferon-Gamma bei der Verstärkung antiviraler Reaktionen. Spielt eine Rolle bei einer Reihe von akuten und chronischen Entzündungskrankheiten, z. B. der Gelenke, der Lunge, des Gehirns, des Magen-Darm-Trakts, des Zahnhalteapparats, der Haut und des Gefäßsystems, sowie bei Autoimmunerkrankungen.
Nachweislich ist ein Zusammenhang zwischen Kälteschmerzempfindlichkeit und dem Polymorphismus rs2243057 des PAR2/F2RL1-Gensr. Weiterhin existiert ein Zusammenhang zwischen Kälteempfindlichkeit und dem s12992084-Polymorphismus des TRPM8-Gens. Es ist anzunehmen, dass genetische Polymorphismen sowohl von PAR2/F2RL1als auch von TRPM8 an den individuellen Unterschieden in der Kälteschmerzempfindlichkeit beteiligt sind (Soeda M et al. 2021)
Klinisches Bild
Zu den Krankheiten, die mit F2RL1 assoziiert sind, gehören das Reizdarmsyndrom und der dipsogene Diabetes insipidus. Zu den verwandten Signalwegen gehören Klasse A/1 (Rhodopsin-ähnliche Rezeptoren) und GPCR Downstream Signaling.
Hinweis(e)
Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs - auch bekannt als Thrombinrezeptoren) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch Spaltung ihrer N-terminalen Domänen durch Serinproteasen aktiviert werden. Durch die Hydrolyse wird ein gebundener Peptidligand freigelegt, der die Transmembransignalisierung beeinflusst.
Nachweislich ist ein Zusammenhang zwischen Kälteschmerzempfindlichkeit und dem Polymorphismus rs2243057 des PAR2/F2RL1-Gens. Weiterhin existiert ein Zusammenhang zwischen Kälteempfindlichkeit und dem rs12992084-Polymorphismus des TRPM8-Gens. Es ist anzunehmen, dass dass genetische Polymorphismen sowohl von PAR2/F2RL1als auch von TRPM8 an den individuellen Unterschieden in der Kälteschmerzempfindlichkeit beteiligt sind (Soeda M et al. 2021)
Literatur
- Cheng RKY et al. (2017) Structural insight into allosteric modulation of protease-activated receptor 2. Nature 545:112-115.
- Kuckleburg CJ et al. (2013) Neutrophil proteinase 3 acts on protease-activated receptor-2 to enhance vascular endothelial cell barrier function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33:275-284.
- Soeda M et al. (2021) Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8. Mol Pain 17:17448069211002009.