EPHB4-Gen

Das EPHB4-Gen (EPHB4 steht für: Ephrin-Rezeptor B4) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom  7q22.1 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein bindet an Ephrin-B2 und spielt eine wesentliche Rolle bei der Gefäßentwicklung. Zu den assoziierten Signalwegen gehören GPCR Pathway und EPH-Ephrin signaling. Die molekularen Aktivitäten die von der Genaktivität ausgehen umfassen Transferase-Aktivität, Übertragung phosphorhaltiger Gruppen und Protein-Tyrosin-Kinase-Aktivität. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist EPHB3.

Ephrin-Rezeptoren und ihre Liganden, die Ephrine, vermitteln zahlreiche Entwicklungsprozesse, insbesondere im Nervensystem. Auf der Grundlage ihrer Strukturen und Sequenzbeziehungen werden die Ephrine in die Ephrin-A-Klasse (EFNA), die durch eine Glycosylphosphatidylinositol-Bindung an der Membran verankert ist, und die Ephrin-B-Klasse (EFNB), die Transmembranproteine sind, unterteilt. Die Rezeptoren der Eph-Familie werden auf der Grundlage der Ähnlichkeit ihrer extrazellulären Domänensequenzen und ihrer Affinitäten für die Bindung von Ephrin-A- und Ephrin-B-Liganden in zwei Gruppen unterteilt. Ephrin-Rezeptoren bilden die größte Untergruppe der Rezeptortyrosinkinase (RTK)-Familie.

Zu den Krankheiten, die mit EPHB4 assoziiert sind, gehören Lymphatische Malformation 7 und Kapillare Malformation-Arteriovenöse Malformation 2 (Rhodoides Naevus-Syndrom). Die Daten der Ganz-Exom-Sequenzierung weisen unterschiedliche schädliche Varianten in EPHB4 die mit in 5 Familien, die mit CM-AVM assoziiert sind. In einer größeren Reihenuntersuchung mit 54 Indexpatienten wurden beim Screening von EPHB4 47 verschiedene Mutationen entdeckt: 27 führten zu einem vorzeitigen Stoppcodon oder einer Veränderung der Spleißstelle, was auf einen Funktionsverlust hindeutet. Bei den anderen 20 handelt es sich um nicht-synonyme Varianten, die zu Aminosäuresubstitutionen führen. Der Phänotyp, CM-AVM2, ähnelt der RASA1-verwandten CM-AVM1 und auch der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie. Das von RASA1 kodierte p120RASGAP ist ein direkter Effektor von EPHB4. Unsere Daten unterstreichen die pathogenetische Bedeutung dieser Interaktion und weisen auf den EPHB4-RAS-ERK-Signalweg als Hauptursache für AVMs hin.

Das vom EPHB4-Gen kodierte Protein ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die promiskuitiv transmembrane Liganden der Ephrin-B-Familie bindet, die sich auf benachbarten Zellen befinden, was zu einer kontaktabhängigen bidirektionalen Signalübertragung in benachbarte Zellen führt. Der dem Rezeptor nachgeschaltete Signalweg wird als Forward Signaling bezeichnet, während der dem Ephrin-Liganden nachgeschaltete Signalweg als Reverse Signaling bezeichnet wird. Zusammen mit seinem kognitiven Liganden/Funktionsliganden EFNB2 ist die Rezeptor-Kinase an der Regulierung der Zelladhäsion und -migration beteiligt und spielt eine zentrale Rolle bei der Morphogenese des Herzens, der Angiogenese und der Umgestaltung und Durchlässigkeit von Blutgefäßen.

1. Amyere M (2017) Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling. Circulation 136:1037-1048.
2. Brix ATH et al. (2022) Capillary Malformation-arteriovenous Malformation Type 2: A Case Report and Review. Acta Derm Venereol 102:adv00662.