EPG5-Gen

EPG5-Gen (EPG5 ist das Akronym für Ectopic P-granules autophagy protein 5 homolog) ist auf Chromosom  18q12.3-q21.1 lokalisiert und kodiert für  für ein Protein das eine Schlüsselrolle im Autophagie-Stoffwechselweg einnimmt.

Autophagie ist ein hochkonservierter lysosomaler Abbauweg mit fundamentalen Rollen in der zellulären Homöostase, der Embryonalentwicklung und dem Muskelumbau. Orthologe von EPG5 können in Säugetieren, Fischen, Fliegen und Würmern nachgewiesen werden.

Das kodierte Protein enthält 1.457 Aminosäuren und kann in allen adulten und fetalen Geweben nachgewiesen werden, mit der höchsten Expression im adulten Ovar und im gesamten Gehirn sowie in den meisten spezifischen untersuchten adulten Gehirnregionen. Die EPG5-Expression war im fetalen Gehirn geringer als im adulten Gehirn.

Mutationen im EPG5-Gen sind mit dem Vici-Syndrom assoziiert. 

Das Vici-Syndrom ist eine seltene kongenitale Multisystemstörung, die durch tiefgreifende psychomotorische Retardierung, Agenesie des Corpus callosum, Pigmentstörungen, Katarakte, progressive Kardiomyopathie, Myopathie und variable Immunschwäche gekennzeichnet ist.

Bei 16 Patienten aus 13 nicht verwandten Familien mit Vici-Syndrom identifizierten Cullup et al. (2013) homozygote oder compound heterozygote Mutationen im EPG5-Gen.  Alle Mutationen waren trunkierende oder Spleißstellen-Mutationen, mit Ausnahme von 2, die Missense-Mutationen waren. Die ersten Mutationen wurden durch Exom-Sequenzierung von 4 Patienten aus 3 Familien identifiziert, und die restlichen Mutationen wurden durch Screening des EPG5-Gens in 12 weiteren Familien identifiziert. Zwei Familien mit der Störung wiesen keine EPG5-Mutationen auf, was auf eine genetische Heterogenität hindeutet.

Die molekularen Untersuchungen des Vici-Syndroms legten nahe, dass das Vici-Syndrom aus einer defekten Autophagie resultiert. Das Skelettmuskelgewebe der Patienten zeigte eine Disproportion der Fasertypen mit Atrophie vom Typ 1 und zahlreichen vakuolenartigen Bereichen. Immunfluoreszenz-Untersuchungen der Skelettmuskulatur von 2 Patienten zeigten eine Hochregulierung der Sarkomer-assoziierten Autophagie-Proteine SQSTM1 (p62) (601530) und NBR1 (166945) mit zahlreichen Pünktchen, was auf eine Akkumulation von Autophagosomen in EPG5-defizienten Zellen hinweist. Die Behandlung von Patienten- und Kontrollzellen mit Autophagie-Induktoren und -Inhibitoren deutete darauf hin, dass die Patientenzellen ein schweres Defizit in der autophagosomalen Clearance und eine beeinträchtigte Fusion zu Lysosomen aufwiesen. Die Befunde stimmten mit den histopathologischen Merkmalen einer defekten Autophagie überein, einschließlich der Speicherung von abnormalem Material und sekundären mitochondrialen Anomalien in der Skelettmuskulatur sowie Multisystemdefekten im Herzen, im Immunsystem, in der Hautpigmentierung und im zentralen Nervensystem, was auf eine defekte Autophagie in verschiedenen Geweben schließen lässt.

Bei einem männlichen Säugling, geboren von konsanguinen iranischen Eltern, mit Vici-Syndrom, identifizierten Ehmke et al. (2014) eine homozygote trunkierende Mutation im vorletzten Exon (Exon 43) des EPG5-Gens (R2483X; 615068.0006).

Maillard et al. (2017) identifizierten durch Ganz-Exom-Sequenzierung bei einem 2-jährigen Mädchen von nicht verwandten Eltern mit Vici-Syndrom Compound-Heterozygotie für eine Missense- (G1336E; 615068.0007) und eine Frameshift-Mutation (615068.0008) im EPG5-Gen. Bei jedem Elternteil war eine der Mutationen nachweisbar.

1. Cullup T et al. (2013) Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nature Genet 45: 83-87
2. Dionisi Vici C et al. (1988) Agenesis of the corpus callosum, combined immunodeficiency, bilateral cataract, and hypopigmentation in two brothers. Am J Med Genet 29: 1-8
3. Ehmke N et al. (2014) First description of a patient with Vici syndrome due to a mutation affecting the penultimate exon of EPG5 and review of the literature. Am J Med Genet 164A: 3170-3175
4. Halama N et al. (2007) Comparative integromics on the breast cancer-associated gene KIAA1632: clues to cancer antigen domain. Int J Oncology 31: 205-210
5. Maillard C et al. (2017) Prenatal and postnatal presentations of corpus callosum agenesis with polymicrogyria caused by EGP5 (sic) mutation. Am J Med Genet 173A: 706-711
6. Nagase T et al. (2000) Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro. DNA Res 7: 273-281
7. Zhao Y G et al. (2013) Role of Epg5 in selective neurodegeneration and Vici syndrome. Autophagy 9: 1258-1262