DünndarmtumorenD37.2

Langhans beschrieb als Erster bereits im Jahre 1867 einen malignen neuroendokrinen Tumor des Dünndarms als einen polypoiden Tumor. Ein Jahr später, 1888 berichtete Lubarsch über zwei Patienten, die mehrere Tumoren im Ileum aufwiesen.

Das Karzinoid- Syndrom wurde erstmals 1890 von Ransom beschrieben (Scott 2018).

Der Begriff „Karzinoid“ wurde 1907 von Oberndorfer eingeführt und der Begriff „Karzinoidsyndrom“ 1954 von Thompson (Ghadimi 2022).

Die WHO veröffentlichte 1980 das erste Klassifikationssystem, in dem der überwiegende Teil der neuroendokrinen Tumoren als „Karzinoidtumoren“ bezeichnet wurden (Scott 2018).

Die letzte Aktualisierung der WHO erfolgte 2017 mit Einführung der Kategorie „NET G3“ (Ghadimi 2022)

Bei Dünndarmtumoren handelt es sich um benigne oder maligne Tumoren im Bereich des Dünndarms. 

Man differenziert zwischen benignen und malignen Tumoren:

• Zu den benigne Tumoren zählen z. B.:
  • Adenome: Diese treten in ca. 25 % aller benignen Dünndarmtumoren auf. Sie können als einzelne polypoide Läsionen auftreten oder als papilläre villöse Adenome (Kasper 2015).
  • Angiome: Angiome haben die Form von Hämangiomen oder Teleangiektasien. Sie sind sehr selten (Zeuß 2016),verursachen aber häufig Blutungen (Kasper 2015).
  • Dünndarmendometriose
  • Fibrome
  • Leiomyome: Diese Tumoren entstehen aus glatten Muskelzellen des Darms und liegen überwiegend intramural (Kasper 2015). 
  • Lipome: Sie haben ein röntgendurchlässiges Aussehen und liegen i. d. R. intramural (Kasper 2015). Man findet sie vorwiegend im distalen Dünndarm (Zeuß 2016).
  • Neurinome (Herold 2022), dazu zählen z. B. Neurofibrom, Ganglioneurom, Schwannom (Hirner 2008)
  • intestinale noduläre Hyperplasien: Oftmals ein Zufallsbefund. Finden sich häufig im terminalen Ileum. Betroffen sind überwiegend Patienten mit einer chronisch- variablen Immundefizienz. Eine Entartung ist bislang nicht beschrieben.
  • Brunner- Hamartome und Heterotopien: Diese treten bevorzugt im proximalen Duodenum auf und führen sehr selten zu einer klinischen Symptomatik. In Einzelfällen wurden maligne Transformationen beschrieben (Zeuß 2016).

 

• Zu den malignen Tumoren zählen z. B.:
  • Adenokarzinome: Sie zählen mit ca. 50 % zu den häufigsten primären malignen Erkrankungen des Dünndarms. 
  • gastrointestinale Stromatumoren = GIST 
  • maligne Lymphome: Diese Neoplasien machen etwa 20 % aller malignen Erkrankungen des Dünndarms aus und zählen zu den Non- Hodgkin- Lymphomen (Herold 2022). Bei Diagnosestellung befinden sich ca. 70 % der Tumoren bereits im Stadium IV (Siewert 2006) 
  • neuroendokrine Tumoren = NET (treten in ca. 29 % auf [Brücher 2001]) wie z. B.:
    • Karzinoide
    • Ganglioneurome
    • Somatostatinome
    • VIPome (Zeuß 2016)
  • Sarkome (Herold 2022)
  • Ampulläre Karzinome: Diese entstehen oftmals aus Gallen- oder Pankreasgängen entstehen.
  • Leiomyosarkome: Sie sind nicht selten durch die Bauchdecke tastbar, da sie einen Durchmesser von > 5 cm aufweisen.
  • Immunproliferative Dünndarmkrankheit (IPSID): Hierbei handelt es sich um einen B- Zelltumor (Kasper 2015)

 

Eine weitere Einteilung unterscheidet zwischen primären und sekundären Tumoren:

• Primärtumoren:
  • Hierbei handelt es sich um alle Tumoren, die ihre Ursprungszellen im Dünndarm haben und zwischen Pylorus und Zökum auftreten (Zeuß 2016)
• Sekundärtumoren:
  • Metastase z. B. eines Melanoms (Kasper 2015)
  • Infiltrationen von Nachbarorganen (Ludwig 2010) wie z. B. durch Bronchialkarzinome, Melanome, Mammakarzinome, Schilddrüsenkarzinome (Zeuß 2016)

 

Die WHO- Klassifikation aus dem Jahr 2017 unterteilt die neuroendokrinen Neoplasien (NET) in:

• Hochdifferenzierte NEN 
  • NET (neuroendokriner Tumor) Grad 1: Der Ki67- Index liegt < 3 %, die Mitoserate < 2 / 10 HPF
  • NET Grad 2: Der Ki67- Index liegt 3 - 20 %, die Mitoserate 2 - 20 / 10 HPF
  • NET Grad 3: Der Ki67- Index liegt > 20 %, die Mitoserate > 20 / 10 HPF
• Niedrigdifferenzierte NEN (neuroendokrine Neoplasien)
• NEC (neuroendokrines Karzinom) Grad 3: Der Ki67- Index liegt > 20 %, die Mitoserate > 20 / 10 HPF (Ghadimi 2022)

 

 

Dünndarmtumoren kommen mit < 5 % aller gastrointestinalen Tumoren nur sehr selten vor (Herold 2022). Das Verhältnis benigner zu maligner Tumoren liegt im Dünndarm bei 1 : 3 (Schöffski 2006).

 

• Maligne Dünndarmtumoren:

Maligne Dünndarmtumoren machen ca. 1 – 3 % aller malignen Tumoren des Gastrointestinaltraktes aus. Die Inzidenz maligner Dünndarmtumoren ist erhöht in Ländern mit fettreicher Ernährung wie z. B. Finnland, Großbritannien, Kanada, USA und erniedrigt in Nigeria, Japan, Indien. Beim männlichen Geschlecht zeigt sich eine geringe Prädominanz (Brücher 2010).

Neuroendokrine Tumoren (NET) haben seit den 1970er Jahren (Ghadimi 2022) deutlich an Häufigkeit zugenommen (Howe 2017). 

Eine besondere Form des Dünndarm- Lymphoms, auch als immunproliferative Dünndarmkrankheit (IPSID) oder Mittelmeer- Lymphom oder Alpha- Schwerkettenkrankheit bezeichnet, befällt diffus den gesamten Dünndarm und wurde erstmals bei orientalischen Juden und Arabern beschrieben (Kasper 2015).

 

Häufigkeit der einzelnen Tumoren:

• benigne Tumoren wie z. B.:
  • Adenome (30 %)
  • Leiomyom (25 %)
  • Lipome (15 %)
  • Neurinome (10 %)
  • Angiom (10 %)
  • Fibrom (5 %)
  • Endometriose (Rarität)

(Hirner 2008)

 

• maligne Tumoren wie z. B.:
  • Adenokarzinom (47 % - 63 % [Zeuß 2016])
  • intestinales Karzinoid (28 %)
  • maligne GIST (13 %)
  • malignes Lymphom (12 %) (Simon 2005)
  • neuroendokrine Tumoren = NET (25 – 44 % [Zeuß 2016])
  • Immunproliferative Dünndarmkrankheit (IPSID [Kasper 2015])

 

 

Die Immunologie spielt bei der Entstehung maligner Dünndarmtumoren eine große Rolle (Brücher 2010), ebenso genetische Faktoren (Schöffski 2006).

Maligne Lymphome im Dünndarm finden sich häufig bei Patienten mit Z. n. Organtransplantation, Autoimmunerkrankungen oder kongenitalen Immundefizienzsyndromen (Kasper 2015).

- Karzinoidtumoren entstehen aus argentaffinen Zellen der Lieberkühnschen Krypten in einem Bereich, der embryologisch zum Mitteldarm zählt. Sie haben ein niedriges malignes Potential, es kann aber zu einer Invasion und Metastasen kommen, die zum Karzinoid- Syndrom führen (Kasper 2015)

- hereditärer, autosomal- dominanter, nichtpolypöser Dickdarmkrebs mit Tumoren im Dünndarm u. a. Organen (Kasper 2015)

 

Risikoerkrankungen für einen malignen Dünndarmtumor sind:

- M. Crohn

- Peutz- Jeghers- Syndrom

- Neurofibromatose

- Gardner- Syndrom

- Familiäre Polyposis coli (Brücher 2010)

- nichttropische Sprue

- zystische Fibrose

- M. Recklinghausen

- Muir Torre- Syndrom

- M. Caroli (Schöffski 2006)

 

Protektive Faktoren für einen malignen Dünndarmtumor sind:

- schnelle Chymustransitzeit (vermindert den Kontakt mit potentiellen Kanzerogenen)

- flüssige Konsistenz des Dünndarmchymus (vermindert die Intensität der Exposition potentieller Kanzerogene)

- vorwiegend alkalisches Milieu

- höchste Aktivität an Benzpyrenhydroxylase (dadurch wird kanzerogenes Benzpyren in Metaboliten umgewandelt, die weniger toxisch sind)

- hohe IgA- Konzentration (neutralisiert Viren und / oder Kanzerogene)

- hohe Regenerationsrate der Dünndarmmukosa 

- relative Sterilität des Dünndarms verglichen mit dem Kolon (bewirkt vermutlich eine verminderte Freisetzung kanzerogener Substanzen)

(Brücher 2010)

 

 

Benigne Dünndarmtumoren treten bevorzugt im 5. und 6. Lebensjahrzehnt auf (Kasper 2015).

Der Altersgipfel maligner Dünndarmtumoren liegt meistens zwischen 60 – 70 Jahren (Brücher 2010).

Benigne Dünndarmtumoren:

- 27 % im Duodenum

- 33 % im Jejunum

- 40 % im Ileum (Schalhorn 2004)

 

Maligne Dünndarmtumoren:

- 32 % im Duodenum

- 34 % im Jejunum

- 34% im Ileum (Brücher 2001)

Da die abdominalen Symptome oftmals vage sind, kommt es nicht selten zu einer Verzögerung der Diagnose dieses seltenen Tumors. Verdächtigt auf einen Dünndarmtumor sind:

- wiederkehrende, unerklärliche Episoden krampfhafter abdomineller Schmerzen

- intermittierender Darmverschluss ohne Hinweise auf eine entzündliche Darmerkrankung bzw. vorausgegangene Bauch- Operationen

- Darmverschluss beim Erwachsenen

- chronische Darmblutungen bei negativer endoskopischer und konventioneller Untersuchung (Kasper 2015)

 

Symptome eines Dünndarmtumors können sein:

- abdominelle Schmerzen

- rezidivierender Subileus (Herold 2022)

- intestinale Blutungen (Kasper 2015)

Zusätzliche Symptome bei malignen Tumoren:

- Fieber

- Gewichtsverlust

- Appetitlosigkeit (Kasper 2015)

 

Symptome der immunproliferativen Dünndarmkrankheit (IPSID) sind:

- chronische Diarrhoe

- Steatorrhoe

- Erbrechen

- abdominelle Schmerzen

- Trommelschlegelfinger (Kasper 2015)

 

 

Die rechtzeitige Diagnosestellung ist hierbei oftmals schwierig, da maligne Tumoren des Dünndarms zum einen nur selten auftreten (Brücher 2010), die Symptome mitunter unspezifisch sind und die Sensitivität der konventionellen radiologischen Bildgebung zur Erkennung dieser Krebsart begrenzt ist (Puccini 2018).

Maligne Tumoren des Dünndarms lassen sich nicht selten durch die Bauchwand palpieren, insbesondere Leiomyosarkome (Kasper 2015).

 

 

Konventionelle Röntgenuntersuchung des oberen und unteren Verdauungstraktes

Diese Art der Röntgenuntersuchung zeigt i. d. R. einen unauffälligen Befund, weshalb sich die Diagnose eines Dünndarmtumors oftmals verzögert (Kasper 2015).

 

Sonographie

Die Sonographie spielt eher eine untergeordnete Rolle bei der Diagnostik von Dünndarmtumoren (Scott 2018). Darmwandverdickungen, größere Tumoren, Hinweise auf einen Subileus, freie enterische Flüssigkeit können in der Sonographie gut dargestellt werden (Zeuß 2016), ebenso Lebermetastasen (Scott 2018).

 

Darmbariumuntersuchung

Bei dieser Untersuchung kann ein Dünndarmtumor nachgewiesen werden. Die diagnostische Genauigkeit ist dabei höher, wenn Barium über eine in das Duodenum eingeführte nasogastrale Sonde verabreicht wird (Kasper 2015).

 

Abdomen- CT

Die mehrphasige Computertomographie stellt die häufigste bildgebende Diagnostik bei Dünndarmtumoren dar (Scott 2018).

 

MRT- Untersuchung nach Sellink / Hydro- MRT

Bei der Sellink- MRT wird über eine Jejunalsonde eine osmotisch wirksame Lösung zugeführt. Die Sensitivität liegt bei 95 % und für das terminale Ileum bei 60 %, die Spezifität bei 83 %.

Beim Hydro- MRT wird die osmotisch wirksame Lösung oral zugeführt. Die Sensitivität liegt hierbei bei 97 % und bei 63 % für das terminale Ileum, die Spezifität bei 97 % (Berthold 2012).

Für den Nachweis von Lebermetastasen ist die MRT- Untersuchung sensibler als die CT (Scott 2018).

 

Enteroskopie als Single- und Doppelenteroskopie

Bei vielen Patienten kann bei dieser Untersuchung der gesamte Dünndarm dargestellt werden (Scott 2018).

 

Video- Kapselendoskopie

Hierbei wird eine Minikamera geschluckt (Herold 2022). Auf diesem Weg ist i. d. R. die Betrachtung des gesamten Dünndarms möglich (Scott 2018).

 

evtl. Angiographie (Herold 2022)

 

 

Laborchemisch kann eine Anämie nachweisbar sein, ebenso ein chronisch entzündliches Syndrom (Scott 2018).

• Tumormarker sind:
  • bei NET:
    • Chromogranin A (wichtigster Tumormarker)
    • 5- Hydroxyindolessigsäure
    • Neuronen- spezifische Enolase (NSE) (Rinke 2018)
  • beim Adenokarzinom:
    • CEA = carcinoembryonales Antigen (Scott 2018).

 

Beim NET finden sich folgende Hormonmarker:

• Gastrin
• Serotonin
• Somatostatin (Rinke 2018)

 

 

Bei Dünndarmtumoren sind mehr als 35 histologische Varianten bekannt. 

Man unterteilt man sie histologisch in:

- epitheliale Tumoren

- nicht- epitheliale Tumoren

- maligne Lymphome

- hamartomatöse Polypen

- hyperplastische Polypen

- Sekundärtumoren wie z. B. Metastasen (Simon 2005)

Bei den NEN- Präparaten sollten zur Differenzierung gut vs. gering differenziert sowohl eine HE - als auch eine PAS- Färbung erfolgen (Rinke 2018).

Durch klinische und radiologische Untersuchungen lässt sich die Histologie von Dünndarmtumoren nur schwer vorhersagen (Kasper 2015).

 

 

- Adenokarzinom:

Radiologisch nicht sicher abgrenzbar zur chronischen Ulkuserkrankung oder einem M. Crohn (Kasper 2015).

 

 

- Ileus

- enterale Blutung 

- Karzinoid- Syndrom (Herold 2022)

 

 

Benigne Tumoren:

Hier empfiehlt sich bei einigen Tumoren die chirurgische Resektion (s. „Operative Therapie“).

 

Maligne Tumoren:

Die Behandlung besteht in einer operativen Entfernung des Tumors (s. „Operative Therapie“). Eine Chemotherapie ist bei entsprechender Histologie möglich (Herold 2022).

Bei einigen malignen Dünndarmtumoren erfolgt nach vollständiger Resektion des Tumors eine Radiatio (Kasper 2015).

 

 

Bei der Chemotherapie handelt es sich meistens um eine kurzfristige, über 3 Zyklen gehende systemische Behandlung mit einer kombinierten Chemotherapie (Kasper 2015).

•  Gastrointestinale Stromatumoren:

Bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) wird eine Behandlung mit Imatinib empfohlen (Herold 2022). Es handelt sich dabei um Tyrosinkinase- Inhibitoren (Gnant 2008).

Eingesetzt werden kann es:

- Neoadjuvant:

Dies erfolgt präoperativ zur Tumorreduktion (Gnant 2008). Das Ansprechen ist nach 4 – 12 Monaten zu beurteilen, woraufhin die Operation erfolgt. 

Dosierungsempfehlung Imatinib: 400 – 800 mg / d (Hübner 2018) 

- Adjuvant:

Adjuvant wird die Gabe von Imatinib bei intermediärem und hohem Risiko über einen mehrjährigen Zeitraum empfohlen.

Dosierungsempfehlung Imatinib: 400 mg / d (Hübner 2018).

 

• Maligne GIST:

Bei den GIST liegt bei Diagnosestellung bereits bei ca. 50 % der Patienten eine Metastasierung vor. 

Falls noch keine Metastasierung besteht, empfiehlt sich neben der Operation (s. „Operative Therapie“) standardmäßig eine adjuvante Chemotherapie mit Imatinib für mindestens 3 Jahre.

Dosierungsempfehlung Imatinib: 800 mg / d (Zeuß 2016).

 

• Maligne Lymphome:

Da es sich bei intestinalen Lymphomen um eine sehr selten vorkommende Tumorart handelt, exsistieren nur wenige Studien. Die Patienten sollten deshalb möglichst frühzeitig an ein entsprechendes Studienzentrum angebunden werden. Die Therapie selbst ist vom Subtyp abhängig und orientiert sich an der Behandlung nodaler Non- Hodgkin- Lymphome (Zeuß 2016).

 

• Neuroendokrine Tumoren (NET bzw. NEN = Neuroendokrine Neoplasien [Rinke 2018]):

Sofern es sich um ein lokalisiertes Stadium handelt, sollte eine präoperative Behandlung mit Octreotid oder Lanreotid als Depotpräparat erfolgen.

Dosierungsempfehlung Octreotid: 2 x 100 – 150 µg s. c. / d

Dosierungsempfehlung Lanreotid: steigernde Dosis von 60 – 120 mg tief s. c. alle 4 – 6 Wochen (Zeuß 2016).

In bereits metastasierendem Stadium hat sich eine Behandlung mit Octreotid als günstig erwiesen. Dosierungsempfehlung: 2 x 100 – 150 µg s. c. / d (Zeuß 2016)

Zu den symptomatischen Maßnahmen zählen:

- Vermeidung von Alkohol und Sport bei Flush

- Loperamid bei Diarrhoe

- inhalative Beta- 2- Sympathomimetika bei Asthma bronchiale

Es empfiehlt sich, Patienten mit NET in darauf spezialisierten Zentren vorzustellen (Zeuß 2016).

 

• Immunproliferative Dünndarmkrankheit (IPSID):

Bei der IPSID führt im Frühstadium oftmals eine orale Antibiose mit z. B. Tetracyclin zu einer Verbesserung der Symptomatik. In späteren Stadien wird eine Chemotherapie verabreicht (Kasper 2015).

 

 

Benigne Dünndarmtumoren:

- Adenome:

Diese sollten chirurgisch entfernt werden, da villöse Adenome eine hohe Entartungsrate aufweisen (Zeuß 2016).

- Hämangiome:

Bei diesen selten auftretenden Tumoren ist eine operative Entfernung nur im Ausnahmefall wie z. B. starken Blutungen erforderlich (Zeuß 2016).

- Leiomyome:

Leiomyome sollten auch bei benigner Histologie entfernt werden, da bei größeren Tumoren eine erhöhte Komplikationsrate besteht (Zeuß 2016).

- Intestinale noduläre Hyperplasie:

Eine operative Entfernung ist nicht erforderlich, da zum einen eine Entartung bislang nicht beschrieben wurde, zum anderen es nach der Resektion zu einer rezidivierenden hepatozytären Hyperplasie kommt (von Schweinitz 2013).

- Lipome:

In symptomatischen Fällen wie z. B. Stenosen oder Blutungen ist eine chirurgische Entfernung angezeigt (Zeuß 2016).

- Brunner- Hamartome und Heterotopien:

Bei einer entsprechenden Symptomatik wie z. B. Blutungen, Stenosen erfolgt eine endoskopische oder offen chirurgische Resektion (Daum 2008).

 

Maligne Dünndarmtumoren:

Die einzige potentiell kurative Behandlung stellt eine vollständige chirurgische Resektion des Tumors einschließlich der lokoregionalen Lymphknoten dar (Puccini 2018).

Da zum Diagnosezeitpunkt bei malignen Tumoren oftmals bereits eine ausgedehnte intraabdominelle Erkrankung besteht, ist eine komplette Resektion meistens nicht möglich (Kasper 2015) und wird auch nicht empfohlen (Puccini 2018).

 

- Maligne GIST:

Bei Patienten, die noch keine Metastasierung zeigen, sollte eine primäre Operation mit R0- Resektion durchgeführt werden. Standardmäßig sollte eine adjuvante Chemotherapie mit Imatinib erfolgen (s. „Interne Therapie“).

(Zeuß 2016)

 

- Neuroendokrine Tumoren (NET):

Sofern der Tumor sich im lokalisierten Stadium befindet, ist – nach entsprechender präoperativer Therapie mit Octreotid (s. Interne Therapie“) - eine RO- Resektion als Goldstandard anzustreben (Zeuß 2016).

 

 

Die Prognose benigner Dünndarmtumoren ist i. d. R. gut, die der malignen schlecht (Herold 2022). In Deutschland liegt die Mortalität konstant bei 320 pro Jahr (Brücher 2001).

Bei Patienten mit einem lokalisierten malignen Tumor liegt die Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden Remission bzw. Heilung bei ca. 75 %, bei Patienten mit inoperablem Lymphom bei ca. 25 % (Kasper 2015). 

Die Chemotherapie kann zu einer Darmperforation führen (Kasper 2015).

 

Adenokarzinom:

Beim häufigsten malignen Dünndarmtumor, dem Adenokarzinom, beträgt die 5- Jahres- Überlebensrate abhängig vom Stadium (s. „Tumor- Stadieneinteilung“):

- Stadium I: 65 %

- Stadium II: 48 %

- Stadium III: 35 %

- Stadium IV: 4 % (Zeuß 2016)

 

Neuroendokrine Tumoren (NET):

Die 5- Jahresüberlebensrate liegt bei den NETs - egal in welchem Stadium – bei ca. 60 % (Zeuß 2016).

 

Immunproliferative Dünndarmkrankheit (IPSID):

Der Verlauf der IPSID ist durch Exazerbationen und Remissionen gekennzeichnet. Die Patienten versterben letztlich oftmals an Unterernährung und Auszehrung. Es kann aber auch zur Entwicklung eines aggressiven Lymphoms kommen (Kasper 2015).

 

 

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