CYP2D6-Polymorphismus

Bekannter genetischer Polymorphismus der Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenase CYP2D6. Das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (CYP2D6) ist an der Metabolisierung von etwa 25% l der gebräuchlichsten Arzneistoffe, insbesondere Psychopharmaka vom Typ der SSRI (Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitoren), Betablocker und Analgetika, beteiligt. 

Die verschiedenen CYP2D6-Genotypen und -Phänotypen zeigen eine ausgeprägte geografische Häufung . Im Norden Europas finden sich häufiger langsame Metabolisierer. Im Mittelmeerraum und in Teilen Afrikas sind die „ultraschnellen Metabolisierer“ zu 10 bis 20% anzutreffen, was durch einen Vorteil bei der Verwertung vegetarischer (alkaloidhaltiger) Kost erklärt wird.

Die Eliminationsgeschwindigkeit von CYP2D6-Substraten kann sich bis zum Faktor 100 unterscheiden Grundsätzlich werden hinsichtlich der Metabolisierungsaktivität von CYP2D6 vier Typen unterschieden :

1. Langsame Metabolisierer (poor metabolizer, PM) besitzen zwei nicht funktionelle Allele. Damit wird kein CYP2D6 gebildet. Der Metabolismus eines Arzneimittels verläuft extrem langsam. Schon bei Standarddosierung ist mit einer Akkumulation zu rechnen. Überdurchschnittlich hohe Plasmaspiegel sind die Folge mit verstärkten Nebenwirkungen, Intoxikationen und Interaktionen. Bei einem Prodrug hingegen, das durch CYP2D6 aktiviert wird, werden  keine ausreichenden Wirkstoffspiegel erzielt.
2. Intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolizer, IM) besitzen entweder zwei Genkopien, die für ein Enzym mit reduzierter Aktivität kodieren (homozygot) oder ein normales und ein dysfunktionales Allel (heterozygot). Pharmaka werden demnach nur mit reduzierter Aktivität verstoffwechselt. 
3. Extensive (normale) Metabolisierer (extensive metabolizer, EM) sind homozygot für das Wildtyp-Allel (normale Allelform). Es werden voll funktionsfähige CYP2D6-Proteine in physiologischer Konzentration gebildet. Arzneistoffe werden bei diesem Phänotyp effizient metabolisiert, die Wirkung des Arzneistoffes entspricht den Erwartungen an eine Standarddosierung.
4. Ultraschnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolizer, UM) weisen aufgrund einer Genamplifikation 3 oder mehr Kopien funktionsfähiger Allele auf. Betroffene Patienten metabolisieren Arzneistoffe so schnell, dass wirksame Plasmaspiegel nicht oder nur für kurze Zeit erreicht werden können.  Diese Patienten sprechen selbst nach Gabe sehr hoher Dosen auf die Pharmakotherapie nicht oder nur ungenügend an.  Bei der Applikation eines Prodrugs hingegen wird pro Zeiteinheit derart viel des aktiven Wirkstoffs gebildet, dass toxische Konzentrationen erreicht werden können bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten.

Therapeutisch relevant ist der CYP2D6-Polymorphismus bei der Behandlung mit Klasse-I-Antiarrhythmika, Betablockern, Neuroleptika und Antidepressiva, die (falls es sich um CYP2D6-Substrate handelt) beim langsamen Metabolisierer zu höheren Plasmaspiegeln führen, unter Ausprägung der Nebenwirkungen. Codein und Tramadol werden beim langsamen Metabolisierer in ihrer Bioaktivierung gehemmt. Bei ultraschnellen Metabolisierern hingegen wird signifikant mehr Morphin aus Codein gebildet. Dies ist nsbesondere bei Kindern zu beachten ist.