Cutis laxa, autosomal-rezessive, Typ 1BQ82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutanen Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall werden v.a. Lunge, Gefäße betroffen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.

Die Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 2B  wird durch eine Mutation am EFEMP2-Gen (Genlokation 11q13.1) hervorgerufen. Das EFEMP2-Gen (EGF-CONTAINING FIBULIN-LIKE EXTRACELLULAR MATRIX PROTEIN 2) kodiert für Fibulin 4.

Bei der Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 2B handelt es sich klinisch schwere Form mit lebensgefährdenden Komplikationen wie Emphysem, Pulmonalarterienstenose. Fibuline umfassen eine Gruppe von extrazellullären Matrixproteinen bzw. matrizellulären Proteinen, die sich aus einem Tandem einer epidermal-growth factor-like Domäne mit einem C-terminalen Fibulin-typischem Modul zusammensetzen. Die Familie besteht aus 7 Mitglieder, den Fibulinen-1 bis 7 (de Vega S et al. 2014). Die Fibulin-Gruppe lässt sich aus funktionellen und molekularen Gründen zweiteilen, in lange Fibuline, die Fibuline-1/2/6 und in kurze Fibuline, die Fibuline-3/4/5/7 (Papke CL et al. 2014). Chemisch handelt es sich bei allen Fibulinen um Glykoproteine die in unterschiedlicher Dichte in die fibrilläre extrazelluläre Matrix unterschiedlicher Organsysteme eingebettet sind. Beispielsweise ist Fibulin 4 essenziell für Struktur und Funktion der Wände großer Gefäße (Papke CL et al. 2014).

Das klinische Spektrum der EFEMP2-Mutationen ist relativ groß und betrifft, Haut, Gefäße, Lunge und das Skelettsystem. Meist handelt es sich um schwere Verläufe. Überwiegend finden sich neben einer ausgeprägten Cutis laxa schwere lebensbedrohliche Funktionsstörungen der Lungen durch zystische und atelektatische Veränderungen,  atropisches Zwerchfell mit Hiatushernien (Urban Z et al. 2009). Weiterhin:

Skelett: Retrognathie, Arachnodaktylie, Hypermobilität der Gelenke; Mikrozephalie;

Ophthalmologisch: Keratoglobus (Mauger TF et al. 2019) 

Kardiovaskuläre Veränderungen: Pulmonalarterienstenose, Aneurysmen, Gefäßstenosen

Symptomatisch; gfls. Operative Korrekturen der Aortenaneurysmen, Phsoptherapien.

Mutationen am EFEMP2-Gen können auch schwere kadiovaskuläre sowie schwere bereits intrauterin eintretende Sklettveränderungen (Skelett: Arachnodaktylie, Klumpfuß, intrauterine Biegungen der langen Röhrenknochen, Rippenfrakturen) ohne Zeichen einer Cutis laxa hervorrufen (Al-Hassnan ZN et al. 2012).

1. Al-Hassnan ZN et al. (2012) Recessively inherited severe aortic aneurysm caused by mutated EFEMP2. Am J Cardiol 109:1677-1680. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22440127
2. de Vega S et al. (2014) A C-terminal fragment of fibulin-7 interacts with endothelial cells and inhibits  their tube formation in culture. Arch Biochem Biophys 545:148-153.
3. Kouwenberg D et al. (2011) Recognizable phenotype with common occurrence of microcephaly, psychomotor retardation, but no spontaneous bone fractures in autosomal recessive cutis laxa  type IIB due to PYCR1 mutations.Am J Med Genet A 155A:2331-2332
4. Letard P et al. (2018) Severe  Phenotype of Cutis Laxa Type 1B with Antenatal Signs due to a Novel Homozygous Nonsense Mutation in EFEMP2. Mol Syndromol 9:190-196.
5. Mauger TF et al. (2019)  Keratoglobus with ARCL1B (EFEMP2 gene) cutis laxa. Am J Ophthalmol Case Rep 15:100477.
6. Papke CL et al. (2015) Loss of fibulin-4 disrupts collagen synthesis and maturation: implications for pathology resulting from EFEMP2 mutations.Hum Mol Genet 24:5867-5879.