CCR2-Gen

Das CCR2-Gen befindet sich in der Region des Chemokinrezeptor-Genclusters. Das CCR2-Gen kodiert für 2 Isoformen des CCR2- Rezeptors. Dessen Ligand ist das Chemokin CCL2 (auch Monocyte chemoattractant protein-1 genannt). Das Chemokin CCL2 vermittelt spezifisch die Chemotaxis von Monozyten (Zhao BN et al. 2019). Die CCL2/CCR2- Chemokin-Achse ist eine wichtige Komponente für inflammatorische Aktivitäten des Monozyten/Makrophagen-Systems  (Sozzani S et al. 1997) so auch bei den schweren Verläufen der COVID-19-Infektion (Chen Y et al. (2020). Das CCR2-Rezeptorprotein wird auch seit langem als Ziel für Interventionen bei Autoimmunerkrankungen angesehen.

Die systemische Verabreichung von CCR2-Antagonisten führte jedoch zu einem deutlichen Anstieg von CCL2 (Zhao BN et al. 2019). Es wird vermutet dass CCL2 in einer CCR2-abhängigen, aber G-Protein (Gαi, Gαs oder Gαq/11)-unabhängigen Weise aus dem Blut eliminiert wird. Diese konstitutive Internalisierung erfolgt schnell: auf einem Monozyten wird die gesamte CCR2-Population der Zelloberfläche innerhalb <30 Minuten umgewandelt.

CCL2 als CCR2-Ligand ist an der Monozyteninfiltration bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis sowie an der Entzündungsreaktion in einem Tumorparenchym beteiligt. Tierstudien zeigen, dass die Blockade der CCL2-CCR2-Achse die Tumorinzidenz stark reduzierte, indem sie die Rekrutierung von „tumor associated macrophages“ (TAMs) verhindert und dadurch die antitumorale Wirksamkeit von CD8+ T-Zellen im Tumor-Microenvironment potenziert (Yang H et al. 2020).

Es konnte nachgewiesen werden, dass CCR2-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine beschleunigte Alzheimer-ähnliche Entwicklung nehmen. Hierbei deutet es sich an, dass Immunfunktion und Entzündung mit altersbedingtem kognitiven Verfall in Verbindung gebracht werden kann.

Weiterhin scheint die Chemokin-Ligand/Rezeptor-Achse CCL2/CCR2 pathogenetisch in bei der akuten entzündlichen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathie-Variante des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) eine pathogenetische Rolle zu spielen (Yuan F et al. 2014).

Fettleibigkeit: Im Fettgewebe von CCR2-defizienten Mäusen findet sich eine erhöhte Anzahl von eosinophilen Leukozyten, eine stärkere alternative Makrophagenaktivierung und eine Neigung zur Typ-2-Zytokinexpression. Außerdem wurde dieser Effekt noch verstärkt, wenn Mäuse eine nutritive bedingte Fettleibigkeit entwickelten.

Myokardinfarkt: Die CCR2-Oberflächenexpression auf Blutmonozyten ändert sich tageszeitabhängig (sie ist zu Beginn der aktiven Phase höher) und beeinflusst die Rekrutierung von Monozyten in Geweben, einschließlich des Herzens. Wenn ein akutes ischämisches Ereignis während der aktiven Phase stattfindet, tendieren Monozyten dazu verstärkt in infarziertes Gewebe einzuwandern. Eine übermäßige Monozyteninfiltration erzeugt eine stärkere Entzündung und erhöht das Risiko einer Herzinsuffizienz.

In einer Beobachtungsstudie zur Genexpression in Blutleukozyten beim Menschen wurden Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Expression von CCR2 und der kognitiven Funktion gefunden. Eine höhere CCR2-Expression war mit einer schlechteren Leistung bei der MMSE-Bewertung der kognitiven Funktion verbunden.

1. Chen Y et al. (2020) IP-10 and MCP-1 as biomarkers associated with disease severity of COVID-19. Mol Med 26:97.
2. Sozzani S et al. (1997) MCP-1 and CCR2 in HIV infection: regulation of agonist and receptor expression. J Leukoc Biol 62:30-33.
3. Wachira D et al. (2015) Chemokine Coreceptor-2 Gene Polymorphisms among HIV-1 Infected Individuals in Kenya. Dis Markers: 952067. Doi: 10.1155/2015/952067.
4. Yang H et al. (2020) CCL2-CCR2 axis recruits tumor associated macrophages to induce immune evasion through PD-1 signaling in esophageal carcinogenesis. Mol Cancer19:41.
5. Yuan F et al. (2014) CCR2 gene deletion and pharmacologic blockade ameliorate a severe murine experimental autoimmune neuritis model of Guillain-Barré syndrome. PLoS One. 9:e90463.
6. Zhao BN et al. (2019) CCR2-Mediated Uptake of Constitutively Produced CCL2: A Mechanism for Regulating Chemokine Levels in the Blood. J Immunol 203:3157-3165.