Brittle cornea Syndrom Q79.6

Als Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) wird eine heterogene Gruppe von hereditären Bindegewebserkrankungen bezeichnet, deren klinische Hauptmerkmale durch eine  Überdehnbarkeit der Haut sowie eine Hyperreflexität der Gelenke gekennzeichnet ist. Weiterhin sind je nach Erkrankungstyp und den zugrundeliegenden Genmutationen Gefäße, Muskeln, Bänder, Sehnen und innere Organe betroffen (Brady A et al. 2017). 

Bisher sind 19 Genmutationen bekannt, die EDS auslösen. Die verschiedenen Mutationen führen zu einer Veränderung der Struktur, der Produktion oder der Verarbeitung von Kollagen oder von Proteinen, die mit Kollagen interagieren. Die Häufigkeit des Auftretens in der Bevölkerung wird mit 1:5.000 bis 1:10.000 angenommen, somit handelt es sich bei EDS um eine seltene Erkrankung (Orphan disease).

Beim dem sehr seltenen Brittle cornea Syndrom (BCS) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte, ophthalmologisch geprägte Erkrankungsvariante des Ehlers-Danlos-Syndroms (Malfait F et al. 2004). BCS tritt in zwei Typen auf. Variante 1 entsteht durch eine Mutation im ZNF469 Gen, das auf dem Chromosom 16q24 lokalisiert ist und für das Zinkfingerprotein 469 kodiert.

Variante 2 wird durch Mutationen (>20 unterschiedliche Mutationen sind bekannt) im PRDM5 Gen ausgelöst, und das auf dem Chromosom 4q27 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für ein gleichnamiges Protein. Hierbei handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor der die Transkription von Matrixproteinen reguliert.  

Das BCS ist durch eine voranschreitende Verdünnung der Hornhaut des Auges charakterisiert. Früh können ein Keratoglobus oder Keratokonus auftreten, sowie Kurzsichtigkeit, Hörverlust und blaue Skleren. Klassische EDS Symptome, wie überbewegliche Gelenke und überdehnbare Haut werden häufig beobachtet (Brady et al. 2017).

Die klinische Symptomatik wird nach Major- und Minorkriterien klassifiziert (Brinckmann J 2018)

Majorsymptome

• Augen: Dünne Hornhaut mit oder ohne Ruptur, frühzeitiger progressiver Keratokonus, frühzeitiger progressiver Keratoglobus, blaue Skleren

Minorsymptome

• Haut: weich samtartig durchscheinend
• Augen: Enukleation oder Hornhautvernarbungen nach früherer Ruptur, progressive Abnahme der Hornhautdicke (Stroma), starke Myopie, Netzhautablösung
• Skelettsystem: Skoliose, Arachnodaktypie, Hypermobilität der kleinen Gelenke, Pes planus, Hallux valgus, leichte Fingerkontrakturen, Hüftgelenksdysplasie

Sonstiges: Taubheit, vermehrte Dehnbarkeit des Trommelfells, milde muskuläre Hypotonie

Nachweis der Genmutationen

Majorsymptom: dünne Hornhaut mit oder ohne Ruptur +entweder

• ein weiteres Majorsymptom
• oder
• 3 weitere Minorsymptome  

1. Ayoub S et al. (2020) Clinical features, molecular results, and management of 12 individuals with the rare arthrochalasia Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet A doi: 10.1002/ajmg.a.61523.
2. Bowen et al.(2017): Ehlers-Danlos Syndrom, classical type. American Journal of Medical Genetics 175C:17-39
3. Brady A et al. (2017): Ehlers-Danlos Syndromes, rare types. In: Ehlers-Danlos Society. American Journal of Medical Genetics 175C:70-115
4. Brinckmann J (2018) Hereditäre Bindegewebserkrankungen. In. Plewig et al. (Hrsg) Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Springer Reference Medizin S 883-890
5. Guarnieri V et al. (2019) Cardiac valvular Ehlers-Danlos syndrome is a well-defined condition due to recessive null variants in COL1A2. Am J Med Genet A 179:846-851.
6. Micale L et al. (2019) Novel TNXB Variants in Two Italian Patients with Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome.Genes (Basel) 10: doi: 10.3390/genes10120967.
7. Skalicka P et al. (2019) Brittle cornea syndrome: A systemic review of disease-causing mutations in ZNF469 and two novel variants identified in a patient followed for 26 years. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2019 Apr 17. doi:10.5507/bp.2019.017.
8. Solomons J et al. (2013) Dermatosparaxis (Ehlers-Danlos type VIIC): prenatal diagnosis following a previous pregnancy with unexpected skull fractures at delivery. Am J  Med Genet A 161A:1122-1125.
9. Van Damme T et al. (2016)  Expanding the clinical and mutational spectrum of the Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type. Genet Med 18:882-891.
10. Wan Q et al. (2018) Brittle cornea syndrome: a case report and review of the literature.  BMC Ophthalmol 18:252.