BMI1-Gen

Das BMI1-Gen (BMI1 steht für: B Lymphoma Mo-MLV Insertion Region 1 Homolog  auch für Proto-Onkogen, Polycomb Ring Finger) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 10p12.2 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist PCGF2.

Das BMI1-Gen ist ein Onkogen. Das Gen kodiert ein gleichnamiges Ringfingerprotein, das ein Hauptbestandteil des Polycomb Group Complex 1 (PRC1) ist. Dieser Komplex fungiert durch Chromatinumbau als wesentlicher epigenetischer Repressor mehrerer regulatorischer Gene, die an der Embryonalentwicklung und der Selbsterneuerung und Proliferation in somatischen Stammzellen beteiligt sind. Das kodierte BMI1- Protein spielt auch eine zentrale Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden.

Das kodierte Protein ist eine Komponente eines Multiprotein-PRC1-ähnlichen Komplexes der Polycomb-Gruppe (PcG), einer Komplexklasse, die zur Aufrechterhaltung des transkriptionell repressiven Zustands vieler Gene, einschließlich der Hox-Gene, während der gesamten Entwicklung erforderlich ist. Der PcG-PRC1-Komplex wirkt über den Umbau des Chromatins und die Modifizierung von Histonen; er vermittelt die Monoubiquitinierung von Histon H2A 'Lys-119', wodurch das Chromatin in seiner Expressivität erblich verändert wird (Wang H et al. 2004; Gray F et al. 2016). Der aus RNF2, UB2D3 und BMI1 bestehende Komplex bindet Nukleosomen und ist nur mit dem nukleosomalen Histon H2A aktiv (McGinty RK et al. 2014). Im PRC1-ähnlichen Komplex reguliert es die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität von RNF2/RING2 (Wang H et al. 2004)

Beim kutanen Melanom treibt BMI1 epithelial-mesenchymale Übergangsprogramme und damit die Metastasierung an, während es kaum Auswirkungen auf die Proliferation oder das Wachstum des Primärtumors hat (Wilson MM et al.2023). Eine melanozytenspezifische Deletion von BMI1 führt bei Mäusen zu vorzeitigem Ergrauen der Haare und einem allmählichen Verlust von Zellen der Melanozytenlinie. Enthaarung verstärkt diesen Defekt der Haarvergrauung und beschleunigt den Verlust von McSCs in frühen Haarzyklen, was darauf hindeutet, dass BMI1 die McSCs vor Stress schützt. Außerdem wurden durch den Verlust von BMI1 die Glutathion-S-Transferase-Enzyme Gsta1 und Gsta2 herunterreguliert, die oxidativen Stress unterdrücken können. Dementsprechend konnte eine Behandlung mit dem Antioxidans N-Acetylcystein (NAC) die Melanozytenexpansion teilweise wiederherstellen (Wilson MM et al.2023).

Eine abweichende Expression des BMI-Gens wird mit zahlreichen Krebsarten in Verbindung gebracht und ist mit einer Resistenz gegen bestimmte Chemotherapien verbunden. Zu den Krankheiten, die mit BMI1 assoziiert sind, gehören das Mantelzell-Lymphom und die Leukämie.

1. McGinty RK et al. (2014) Crystal structure of the PRC1 ubiquitylation module bound to the nucleosome. Nature 514:591-596.
2. Gray F et al. (2016) BMI1 regulates PRC1 architecture and activity through homo- and hetero-oligomerization. Nat Commun 7:13343.
3. Wang H et al. (2004) Role of histone H2A ubiquitination in Polycomb silencing. Nature 431:873-878.
4. Wilson MM et al.(2023) BMI1 is required for melanocyte stem cell maintenance and hair pigmentation. Pigment Cell Melanoma Res 36:399-406.